基于维生素B6代谢的弥漫性大B细胞淋巴瘤精准分子分型及预后风险模型构建

本文针对弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的高度异质性导致治疗响应差异的临床难题，首次从维生素B6代谢视角展开系统研究。研究团队整合孟德尔随机化（MR）分析、加权基因共表达网络（WGCNA）和非负矩阵分解（NMF）技术，鉴定出PSAT1等关键基因的遗传保护作用，并基于48个代谢相关基因成功建立DLBCL四类新型分子亚型（Cluster 1-4）。进一步开发的五基因风险评分模型（LUM/TCIRG1/SIGLEC15/HNRNPH3/TSPYL5）在多个独立数据集（GSE10846/GSE31312/NCICCR-DLBCL）中验证可显著区分患者生存风险，结合临床指标构建的列线图（Nomogram）实现1/3/5年生存率精准预测。该研究为DLBCL个体化治疗提供全新代谢视角靶标。

　　

弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）作为最常见的非霍奇金淋巴瘤，尽管R-CHOP方案显著改善了患者预后，仍有约30%患者面临治疗抵抗和复发。这种高度异质性与现有分子分型体系（如COO分型）的局限性密切相关。近年来研究发现，维生素B6代谢通过调节细胞周期、氧化应激和免疫微环境，在多种肿瘤中发挥关键作用。特别值得注意的是，DLBCL恶性转化的核心驱动因子MYC基因与维生素B6代谢存在双向调控：MYC可上调单碳代谢酶SHMT2（需维生素B6辅因子），而维生素B6又能抑制MYC蛋白表达。这种复杂互作网络提示维生素B6代谢可能是DLBCL精准分型的新突破口。

电子科技大学医学院附属四川省肿瘤医院（Sichuan Cancer Hospital & Institute, University of Electronic Science and Technology of China）联合郑州大学第一附属医院的研究团队在《Discover Oncology》发表创新性研究。该研究通过整合多组学分析技术，首次构建基于维生素B6代谢特征的DLBCL分子分型体系，并开发出具有临床转化价值的预后预测工具。

关键技术方法

研究采用四步递进策略：

1. 孟德尔随机化分析：基于IEU Open GWAS和eQTLGen数据库，以维生素B6代谢通路基因（PNPO/PDXK/PSAT1等）为暴露因素，淋巴瘤为结局，筛选工具变量（F>10，P<5×10^-6）；

2. 多组学数据整合：利用TCGA-DLBC和GEO数据库（GSE10846/GSE117556等）的转录组与临床数据，通过WGCNA筛选MYC重排相关基因模块；

3. 分子分型构建：基于48个维生素B6代谢核心基因，采用NMF算法对928例DLBCL样本分型；

4. 预后模型建立：通过LASSO-Cox回归筛选标志物，在NCICCR-DLBCL等队列中进行外部验证。

核心研究结果

维生素B6代谢基因的遗传关联验证

MR分析发现PSAT1表达升高可降低淋巴瘤风险（IVW OR=0.83，P=0.037），为代谢干预提供遗传学证据（图2B）。在DLBCL队列中，MYC高表达组维生素B6代谢评分显著升高（P<0.001），揭示MYC重排与代谢重编程的关联（图S1）。

四类代谢分子亚型的异质性特征

通过NMF聚类将DLBCL划分为四个亚型（图3A）：

• 临床特征：Cluster 4预后最差（5年OS率<40%），Cluster 2预后最佳（HR=0.48，P<0.001），且与传统COO分型分布模式不同（图3E）；

• 代谢差异：各亚型间维生素B6代谢评分存在显著梯度（Cluster 1>4>3>2，P<0.001），而ABC/GCB亚型间无差异（图3C-D）；

• 微环境特征：Cluster 4呈现免疫抑制状态，表现为IFNG-IFNGR1/2信号异常激活（P<0.001）和CD8⁺T细胞耗竭，而Cluster 2具有更高免疫活性（图3I-J）。

五基因预后风险模型

基于Cluster 2/4的差异基因，构建包含LUM、TCIRG1、SIGLEC15、HNRNPH3和TSPYL5的风险模型：

RiskScore=?0.440×LUM?0.394×TCIRG1?0.221×SIGLEC15+0.585×HNRNPH3?0.451×TSPYL5

该模型在训练集（5年AUC=0.859）、验证集及外部队列（GSE31312，HR=2.74，P<0.001）均显示优异预测性能（图4D-F）。值得注意的是：

• 高危组维生素B6代谢活性增强（P<0.001），且与碱化死亡（Alkaliptosis）呈负相关（图7A/D）；

• 模型可补充现有分类体系，在DHITsig阳性（P=0.002）和MHG亚组（P<0.05）中仍具预测价值（图S2）；

• 与IPI评分、MYC/BCL2重排等临床指标显著关联（图6A-F）。

临床转化应用

整合风险评分与性别、COO分型等指标构建Nomogram（图8A），较传统IPI评分显著提升预测效能（1年DCA曲线下面积提高25%）。模型校准曲线显示预测/实际生存率高度一致（图8B）。

研究结论与意义

本研究首次揭示维生素B6代谢在DLBCL分子分型中的核心价值：

1. 机制创新：证实PSAT1的遗传保护作用，阐明维生素B6代谢-MYC调控轴通过影响肿瘤微环境（如IFNG信号）驱动DLBCL异质性；

2. 分型突破：建立的四类代谢亚型超越传统COO分型局限，尤其Cluster 4的高代谢-免疫抑制特征为靶向干预提供新方向；

3. 临床价值：五基因风险模型实现跨平台（RNA-seq/microarray）、跨队列验证，结合Nomogram工具可直接指导个体化治疗决策。

该研究不仅为DLBCL精准医疗提供新型生物标志物，更开辟了"代谢-免疫"双轴调控的创新研究范式。未来可进一步探索维生素B6代谢抑制剂（如PDXK抑制剂）与免疫治疗的协同作用，推动难治性DLBCL治疗策略升级。