Hepsin在前列腺癌中的关键作用：生物信息学与分子模拟揭示新型生物标志物及靶向治疗策略

本研究针对前列腺癌(PCa)缺乏可靠生物标志物和有效靶向疗法的临床挑战，通过整合生物信息学分析、分子对接和分子动力学(MD)模拟技术，揭示了丝氨酸蛋白酶Hepsin(HPN)在前列腺癌进展及免疫微环境调控中的核心作用。研究人员筛选出小分子化合物Bentiromide作为HPN的高亲和力抑制剂，其结合能达-8.6 kcal/mol，MD模拟证实复合物稳定性(△Gbind=-63.75 kJ/mol)。该研究为PCa的免疫治疗提供了新靶点，发表于《Discover Oncology》。

　　

前列腺癌(PCa)作为男性第二大常见恶性肿瘤，尽管早期诊断取得进展，但晚期患者的治疗仍面临巨大挑战。肿瘤微环境(TME)的免疫抑制特性及缺乏特异性靶点，使得转移性PCa的5年生存率不足30%。尤其令人困扰的是，现有疗法对涉及免疫逃逸机制的肿瘤亚型效果有限，这促使科学家们迫切寻找新的生物标志物和干预靶点。

中国三峡大学第二人民医院肿瘤科和泌尿外科的研究团队在《Discover Oncology》发表的研究中，采用多组学整合策略揭示了跨膜丝氨酸蛋白酶Hepsin(HPN)在PCa中的核心作用。通过分析GSE46602、GSE38241和TCGA-PRAD数据集，研究者发现HPN表达与免疫细胞浸润(尤其是CD4⁺/CD8⁺ T细胞)呈显著负相关，并通过调控TGF-β/EGFR信号轴促进肿瘤进展。分子对接筛选出FDA已批准的药物Bentiromide作为HPN抑制剂，其结合模式经100 ns分子动力学模拟验证，关键残基TYR-4和GLN-234贡献了主要结合能(△Evdw=96.98 kJ/mol)。

研究主要采用四大技术方法：1) 基于GEO/TCGA的差异表达基因(DEGs)筛选；2) WGCNA(加权基因共表达网络分析)与机器学习(Lasso/Random Forest)筛选核心基因；3) 免疫浸润分析(EPIC算法)；4) 分子对接(AutoDock Vina)与MD模拟(GROMACS2022/AMBER14SB力场)。

研究结果
3.1 DEGs鉴定
在287个共同DEGs中，HPN在肿瘤组织显著上调(Log2FC>1)，与细胞外基质重塑和药物代谢通路相关。

3.3 核心基因筛选
WGCNA蓝色模块(β=6)与PCa最相关，机器学习确定HPN为关键预测因子(RF重要性评分9.98)。

3.5 免疫相关性
HPN高表达样本显示CD8⁺ T细胞浸润减少(P<0.01)，且与PD-L1(CD274)表达正相关，提示其参与免疫检查点调控。

3.7 分子对接
Bentiromide与HPN活性口袋形成Pi-Alkyl键(结合能-8.6 kcal/mol)，优于其他候选分子如Meclizine(-8.2 kcal/mol)。

3.8 MD模拟
复合物RMSD在20 ns后稳定于0.3 nm，MM-PBSA计算显示范德华力贡献占比达60%，关键氢键由ALA-235维持。

该研究不仅首次系统论证了HPN通过"HPN-STING-干扰素"轴介导免疫逃逸的机制，还创新性地将老药新用——Bentiromide原为胰腺功能检测剂，其重新定位为PCa靶向药可大幅缩短研发周期。值得注意的是，HPN对T细胞活化的抑制作用(通过下调MHC II类复合物)为联合免疫治疗提供了理论依据。作者在讨论中指出，基于⁶⁴Cu标记的HPN分子影像探针已进入临床前试验，未来或可实现治疗监测一体化。这些发现对突破PCa治疗瓶颈具有双重意义：既提供了预测预后的生物标志物，又开辟了靶向肿瘤微环境的新途径。