SPDL1过表达通过调控免疫微环境促进肝细胞癌进展：生物信息学分析与实验验证

本研究针对肝细胞癌(HCC)预后不良的临床难题，通过整合TCGA和XENA数据库的生物信息学分析及体外实验，首次系统揭示了纺锤体卷曲螺旋蛋白1(SPDL1)在HCC中的致癌机制。研究人员发现SPDL1在HCC组织中显著高表达，与T分期、病理分期、血管侵袭等不良临床特征显著相关，并通过调控Th2/Th17细胞极化等免疫微环境变化促进肿瘤进展。实验证实抑制SPDL1可显著抑制HCC细胞增殖、迁移和侵袭能力，为HCC靶向治疗提供了新策略。该成果发表于《Discover Oncology》，为HCC预后评估和免疫治疗靶点开发提供了重要理论依据。

　　

肝细胞癌(HCC)是全球癌症相关死亡的第三大原因，尽管近年来诊疗技术不断进步，但晚期患者的5年生存率仍不足20%。这种严峻形势主要源于两个关键科学问题：一是缺乏可靠的预后预测标志物，二是肿瘤免疫微环境的复杂调控机制尚未完全阐明。已有研究发现纺锤体相关基因异常与多种癌症进展相关，但纺锤体卷曲螺旋蛋白1(Spindle apparatus coiled-coil protein 1, SPDL1)在HCC中的作用仍是未解之谜。

为解决这一科学难题，兴义市人民医院血管介入科与洪湖市人民医院肝胆外科的研究团队开展了创新性研究。通过整合多组学数据和功能实验，首次系统揭示了SPDL1在HCC发生发展中的双重作用机制：既作为独立的预后风险因子，又通过重塑肿瘤免疫微环境促进疾病进展。这项重要发现发表于肿瘤学领域知名期刊《Discover Oncology》，为HCC的精准诊疗提供了新的理论依据和治疗靶点。

研究人员采用多学科交叉的研究策略，主要运用了四大关键技术：1)基于TCGA和XENA数据库的批量生物信息学分析；2)通过单样本基因集富集分析(ssGSEA)评估免疫细胞浸润特征；3)利用siRNA基因沉默构建SPDL1敲低细胞模型；4)采用CCK-8、EdU、Transwell和伤口愈合实验等标准化功能学检测方法。研究队列包含TCGA数据库374例HCC样本和50例正常组织，以及XENA数据库371例HCC和160例正常组织的验证集。

SPDL1在HCC中的表达特征
数据分析显示SPDL1在HCC组织中显著高表达，TCGA和XENA数据库的ROC曲线下面积(AUC)分别达到0.978和0.857，具有优异的诊断价值。值得注意的是，在配对癌与癌旁组织比较中，这种表达差异仍然显著存在。

临床病理相关性分析
SPDL1过表达与多项不良预后因素显著相关：在T3-4期患者中的表达量显著高于T1-2期患者(P<0.05)；III-IV期患者的SPDL1水平也明显高于I-II期患者。此外，SPDL1高表达组在肿瘤状态阳性、年龄≤60岁、体重>70kg、低分化(G3-4)、甲胎蛋白(AFP)>400ng/ml、存在血管侵袭等亚组中均呈现显著升高趋势。

预后预测价值
生存分析显示SPDL1高表达患者的总生存期(OS)、无病生存期(DFS)和无进展生存期(PFS)均显著缩短，风险比(HR)分别为2.05、2.18和1.67。多因素Cox回归证实SPDL1是独立的预后风险因素(OS:HR=1.879,P<0.001)。基于此构建的列线图预测模型显示出良好的临床适用性。

功能机制研究
基因共表达网络分析发现339个与SPDL1密切相关的基因，GO富集显示这些基因主要参与有丝分裂核分裂、DNA复制和细胞周期调控等过程。KEGG通路分析进一步证实其显著富集于细胞周期、p53信号通路等经典致癌通路。体外实验证实，沉默SPDL1可显著抑制HepG2和HUH7细胞的增殖(CCK-8和EdU实验)、迁移(伤口愈合实验)和侵袭能力(Transwell实验)。

免疫微环境调控
研究首次发现SPDL1表达与多种免疫细胞亚群存在显著相关性：与Th2细胞呈强正相关(r=0.628)，与Th17细胞(r=-0.422)、树突状细胞(DC,r=-0.358)等呈负相关。免疫细胞浸润分析显示高/低SPDL1表达组间存在明显的免疫图谱差异。

这项研究具有三重重要意义：首先，确立了SPDL1作为HCC独立预后标志物的临床价值；其次，揭示了SPDL1通过调控细胞周期和免疫微环境双重机制促进HCC进展的分子基础；最后，实验验证了SPDL1靶向干预的抗肿瘤效果，为开发新型靶向药物提供了理论依据。特别是发现SPDL1与Th2/Th17细胞平衡的密切关联，为理解HCC免疫逃逸机制开辟了新视角。未来研究可进一步探索SPDL1在肿瘤免疫循环中的精确调控机制，以及其作为免疫治疗联合靶点的潜在价值。