马凡综合征患者疲劳症状的决定因素：基于患者报告结局(PROMS)的多维度研究

本研究针对马凡综合征(MFS)患者普遍存在的疲劳症状，通过ComPaRe Marfan电子队列的横断面调查，采用FACIT-F量表评估162名患者疲劳程度。研究发现77.2%患者存在显著疲劳（FACIT-F<40），且与疼痛干扰日常生活显著相关（系数-0.34，p<0.001），而β受体阻滞剂治疗和手术史无显著关联。该研究首次证实MFS患者疲劳具有长期稳定性（ICC=0.73），为通过疼痛管理改善生活质量提供了循证依据。

　　

马凡综合征(MFS)作为一种累及心血管、骨骼和眼部的遗传性结缔组织病，随着诊疗技术进步，患者寿命已接近常人。然而，这种"长寿"背后却隐藏着长期被忽视的问题——超过75%的患者持续遭受疲劳困扰，其严重程度甚至超过癌症、中风和HIV感染者（FACIT-F中位数31 vs 36/38/34）。这种严重影响生活质量的症状，既往研究却仅停留在单时间点调查，且对诱发因素争议不断：是β受体阻滞剂的副作用？多次手术的创伤？还是疾病本身的疼痛并发症？

巴黎公立医院集团(AP-HP)比夏克-克劳德·伯纳德医院流行病学研究室的Ines Cavalier团队，通过ComPaRe Marfan电子队列开展创新性研究。这项全国性研究首次采用功能性慢性病治疗评估-疲劳量表(FACIT-F)对162例MFS患者进行三个月纵向监测，结合简明疼痛量表(BPI)评估疼痛干扰程度。研究特别关注了主动脉手术史（51.9%）、晶状体手术（23.4%）等临床特征，并创新性地引入患者自评最重要症状(MYMOP-2)作为主观指标。

研究方法上，团队采用三大关键技术：1）基于电子队列的远程PROMS数据采集系统，实现全国范围患者覆盖；2）标准化FACIT-F量表（0-52分，分数越低疲劳越重）的重复测量设计，每月评估共三次；3）多变量线性回归模型，控制年龄、性别、β受体阻滞剂使用等混杂因素，重点分析疼痛干扰与疲劳的剂量反应关系。

研究结果揭示三个重要发现：

1. 疲劳的普遍性与严重性：77.2%患者FACIT-F<40分（存在临床显著疲劳），22%将疲劳列为最困扰症状，37%因疲劳无法完成日常活动。与德国健康人群（FACIT-F均值43）和美国普通人群（均值47）相比，MFS患者疲劳程度高出4-5个标准差。

2. 疼痛干扰的核心作用：多变量模型显示，BPI疼痛干扰评分每增加1分，FACIT-F降低0.34分（95%CI -0.46至-0.22，p<0.001）。而β受体阻滞剂治疗（p=0.68）、主动脉手术史（p=0.06）等传统怀疑因素均无统计学意义。

3. 症状的长期稳定性：三个月内三次测量的组内相关系数(ICC)达0.73（95%CI 0.66-0.80），证实疲劳是MFS的持续性特征而非暂时性症状。

讨论部分指出，该研究首次系统论证了疼痛管理对改善MFS疲劳的关键价值。特别值得注意的是，90%携带FBN1基因突变的患者中，疼痛可能通过双重机制导致疲劳：一方面是结缔组织异常引发的慢性躯体疼痛，另一方面是疼痛对日常活动的持续限制产生的心理耗竭。研究者建议临床关注BPI疼痛干扰评分≥4分的患者，这类患者FACIT-F平均降低12.2分（相当于癌症化疗患者的疲劳水平）。

这项发表于《Orphanet Journal of Rare Diseases》的研究，为罕见病症状管理提供了范式转变——从单纯关注生命延长到重视生活质量优化。其采用的电子队列PROMS模式，尤其适合疫情后时代罕见病的远程随访。未来研究可进一步探索非药物干预（如认知行为疗法）对疼痛-疲劳通路的阻断作用，为这类"长寿但疲惫"的患者带来真正有意义的生存改善。