综述：CFTR调节剂对囊性纤维化长期生存率和死亡率影响的回顾与二次分析

这篇综述系统回顾了囊性纤维化跨膜传导调节剂（CFTRm）对囊性纤维化（CF）患者生存率的变革性影响，通过分析1990-2025年全球纵向数据及美国CF基金会患者注册库（U.S. CFFPR）的二次分析，证实CFTRm（尤其是ELX/TEZ/IVA三联疗法）显著提升中位生存年龄（2019年后年增长率达4.79岁/年），为CF治疗从症状管理转向病因治疗提供了里程碑式证据。

　　

引言

囊性纤维化（CF）是一种由CFTR基因突变引起的多系统遗传病，主要累及肺部和消化系统。过去几十年，治疗从单纯症状管理（如胰酶替代疗法PERT）逐步转向针对CFTR蛋白缺陷的病因治疗。2012年首个CFTR调节剂（CFTRm）ivacaftor（IVA）的上市标志着这一转变，而2019年elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor（ELX/TEZ/IVA）的批准进一步覆盖90%的CF患者基因型。

方法

研究通过文献回顾（1990-2025年）和美国CFFPR数据（1990-2023年）分析CF生存趋势。中位生存年龄和死亡年龄作为核心指标，采用线性回归量化CFTRm引入前后的生存率变化。

结果

文献回顾：全球数据显示CF中位生存年龄持续增长，但地区差异显著。例如，美国从1969年的14岁升至2023年的68岁，澳大利亚2005-2020年间从48.9岁增至56.3岁。CFTRm时代（2012年后）增速明显加快。

美国CFFPR分析：

• 前CFTRm时代（1990-2011）：中位生存年龄年增0.48岁（29.0→38.0岁）。
• 早期CFTRm时代（2012-2018）：年增1.72岁（38.6→47.5岁）。
• ELX/TEZ/IVA时代（2019-2023）：年增4.79岁（48.5→68.0岁），增速达前十年的10倍。

讨论

CFTRm通过改善肺功能、营养状态及减少急性加重，显著降低死亡率。ELX/TEZ/IVA的快速普及（2023年美国使用率达80%）与生存率跃升高度相关。模型研究预测，持续使用CFTRm可使中位生存年龄进一步延长，如加拿大模型显示2030年预期生存年龄将比无新药情境高9.2年。

局限性

长期因果关联需更多数据验证，且分析未完全控制其他治疗进步的混杂影响。此外，ELX/TEZ/IVA对幼儿患者（2021年后获批）的生存贡献尚未充分体现。

结论

CFTRm尤其是ELX/TEZ/IVA，将CF从“儿童致命病”转变为可管理的慢性病。未来需扩大地理覆盖和长期随访，以全面评估其临床价值。