类风湿关节炎患者使用JAK抑制剂与TNF抑制剂引发非细菌性机会性感染风险的队列研究：基于韩国国民健康保险数据库的分析

【编辑推荐】韩国学者基于2009-2020年国民健康保险数据，通过倾向评分精细分层加权法（PSS）比较了类风湿关节炎（RA）患者使用JAK抑制剂（JAKis）与TNF抑制剂（TNFis）时严重机会性感染风险差异。研究发现JAKis组总体感染风险显著增高（HR=1.94），其中病毒感染风险达2.89倍，但结核感染风险反降低（HR=0.55），为临床用药选择提供了重要循证依据。

　　

在类风湿关节炎(RA)的治疗领域，Janus激酶抑制剂(JAKis)和肿瘤坏死因子抑制剂(TNFis)作为两类重要的靶向药物，虽然显著改善了患者的关节症状，但其引发的感染风险始终是临床关注的焦点。特别是对于亚洲人群，由于结核病高发和病毒性肝炎流行等地域特点，免疫抑制治疗相关的机会性感染风险更需精确评估。然而现有研究多聚焦于细菌感染，对非细菌性机会性感染的系统性比较仍存在证据缺口。

韩国国民健康保险局(National Health Insurance Service)的研究团队利用2009-2020年全国性医保数据库，开展了一项具有里程碑意义的队列研究。通过创新的倾向评分精细分层加权(propensity-score fine-stratification， PSS)方法，对比分析了4，252例JAKis使用者和6，653例TNFis使用者的临床数据，首次全面揭示了这两类药物在病毒、真菌和结核等非细菌性机会性感染风险谱系的差异特征。该研究成果发表在风湿病学领域权威期刊《Joint Bone Spine》上，为亚洲人群的个体化治疗决策提供了关键数据支持。

研究采用回顾性队列设计，主要技术方法包括：1)基于韩国全国医保数据库构建研究队列；2)采用PSS加权法控制年龄、激素用量等43项混杂因素；3)通过Cox比例风险模型计算风险比(HR)；4)按年龄、激素累积剂量和Charlson合并症指数进行亚组分析。主要终点为需住院治疗的严重机会性感染复合终点，次要终点包括病毒感染、真菌感染和结核感染的独立分析。

【主要研究结果】

1. 总体感染风险比较：平均随访479天期间，JAKis组机会性感染发生率为1.66/100人年，显著高于TNFis组的0.87/100人年(PSS加权HR=1.94，95%CI 1.44-2.64)。

2. 病毒感染亚组分析：JAKis组发生带状疱疹、巨细胞病毒等病毒感染的风险达TNFis组的2.89倍(95%CI 1.98-4.20)，在所有亚组中均保持显著差异。

3. 真菌感染趋势：虽然病例数较少(11例)，但JAKis组呈现更高的真菌感染风险趋势(HR=2.07，95%CI 0.59-7.26)，未达到统计学显著性。

4. 结核感染特征：与预期相反，TNFis组的结核感染风险反而高于JAKis组(HR=0.55，95%CI 0.27-1.15)，这一发现在高剂量激素使用亚组中尤为明显。

这项研究通过大样本真实世界数据，首次系统阐明了JAKis和TNFis在非细菌性机会性感染风险方面的差异图谱。其重要价值体现在三个方面：首先，证实JAKis治疗需特别警惕病毒感染风险，建议高风险患者接种带状疱疹疫苗；其次，颠覆了传统认知中TNFis必然导致更高结核风险的观点，提示在结核高发区可能需要重新评估两类药物的风险收益比；最后，建立的PSS加权分析方法为后续真实世界研究提供了方法学范式。这些发现将直接影响临床实践指南的修订，特别是在亚洲人群的个体化治疗策略制定方面具有重要指导意义。