法尼醇X受体信号激活通过调节胆汁酸代谢和肠道菌群缓解神经病理性疼痛的机制研究

本研究针对神经病理性疼痛治疗难题，聚焦法尼醇X受体(FXR)信号通路，发现猪去氧胆酸(HDCA)通过激活FXR调控胆汁酸代谢、修复肠道屏障、平衡菌群并抑制炎症，显著缓解疼痛。该成果为靶向FXR的神经痛治疗提供了新策略，发表于《Journal of Advanced Research》。

　　

神经病理性疼痛作为一种由神经系统损伤引发的慢性疾病，严重影响患者生活质量。当前临床治疗主要依赖抗精神病药和 opioids（阿片类药物），但存在疗效有限和副作用明显等问题。近年来，胆汁酸代谢与疼痛调控的关系逐渐受到关注，其中法尼醇X受体(FXR)作为胆汁酸的关键核受体，在肝脏和肠道中高表达，但其在神经痛中的作用机制尚不明确。

同济大学医学院附属东方医院的研究团队在《Journal of Advanced Research》发表重要研究，揭示了FXR信号通过调节胆汁酸代谢和肠道菌群缓解神经痛的新机制。研究人员通过腰椎4脊神经结扎(SNL)建立小鼠神经痛模型，结合FXR基因敲除(Fxr^-/-)小鼠，采用液相色谱-质谱(LC-MS)、16S rRNA测序、免疫荧光等技术，发现神经痛会导致肠道和脊髓中FXR表达下降，伴随胆汁酸（尤其是猪去氧胆酸HDCA）水平降低。

关键技术包括：建立SNL神经痛模型和Fxr^-/-小鼠模型；通过Von Frey纤维丝和热板试验评估疼痛行为；采用LC-MS分析胆汁酸谱；16S rRNA测序检测肠道菌群变化；Western blot和免疫组化检测蛋白表达；网络药理学预测HDCA作用靶点；粪便微生物移植(FMT)验证菌群作用。

研究结果显示：

1. 神经痛降低FXR表达：SNL模型小鼠肠道和脊髓中FXR mRNA和蛋白水平显著降低，伴随胆汁酸代谢紊乱，HDCA含量下降。
2. FXR调控疼痛敏感性：Fxr^-/-小鼠基础痛阈降低，而FXR激动剂INT-747(10 mg/kg/d)可逆转SNL诱导的痛觉过敏。
3. HDCA的镇痛作用：补充HDCA(20 mg/kg/d)通过激活FXR，上调PPAR-γ表达，抑制MMP-2/9异常激活，恢复肠道屏障完整性（ZO-1、occludin蛋白表达增加）。
4. 菌群-胆汁酸轴作用：神经痛导致Lactobacillaceae等有益菌减少，Erysipelotrichaceae等促炎菌增多，而FMT实验证实异常菌群可降低宿主FXR表达。
5. 中枢炎症调控：HDCA抑制脊髓背角小胶质细胞(IBA-1⁺/CD86⁺)活化，降低NLRP3炎症体及IL-6、TNF-α等促炎因子释放。

讨论部分指出，该研究首次阐明FXR-HDCA轴通过"肠道-脊髓"双向调控缓解神经痛的机制：在肠道中，FXR激活维持屏障功能并平衡菌群；在脊髓中，通过PPAR-γ/MMP-9通路抑制神经炎症。值得注意的是，HDCA对Fxr^-/-小鼠无效，证实其作用依赖FXR。该发现为开发靶向FXR的神经痛治疗药物提供了理论依据，HDCA作为内源性FXR激动剂更具安全性优势。未来需进一步研究长期用药效果及临床转化潜力。