托吡酯通过调控氧化应激、自噬和凋亡通路减轻镉诱导的大鼠肾毒性

为解决镉暴露引发的肾毒性问题，研究人员通过动物实验探究了抗癫痫药物托吡酯（TPM）的肾脏保护机制。研究发现，TPM（50 mg/kg/day）能显著降低镉暴露大鼠的血清肌酐、尿素氮及肾损伤分子-1（KIM-1），通过激活SIRT1/Nrf2/HO-1抗氧化通路、调控AMPK/mTOR自噬途径及抑制Bax/caspase-3凋亡信号，使肾组织病理损伤评分降低52.9%。该研究为重金属肾损伤的临床干预提供了新策略。

　　

传统用于癫痫/偏头痛治疗的托吡酯（topiramate）近期被发现具有显著的抗氧化与抗凋亡特性。这项研究揭示了该药物对抗重金属肾损伤的分子机制：在镉暴露（5 mg/kg/day）大鼠模型中，托吡酯治疗使肾功能标志物血尿素氮（BUN）和血清肌酐（Scr）分别下降37.7%和39%，肾损伤分子-1（KIM-1）表达降低36.9%，内皮/肾小球/肾小管/间质（EGTI）复合病理评分改善超半数。

机制层面，托吡酯展现出三重防护效应：
1）抗氧化防御：上调沉默调节蛋白1（SIRT1）71.3%、核因子E2相关因子2（Nrf2）120.8%及血红素加氧酶1（HO-1）78.7%，构建细胞抗氧化屏障；
2）自噬调控：将自噬底物p62/SQSTM-1蓄积减少52.2%，同时激活能量感应器AMPK与自噬开关mTOR的协同通路；
3）凋亡抑制：提升生存因子B细胞淋巴瘤-2（Bcl-2），同时降低促凋亡蛋白Bax表达及半胱天冬酶-3（caspase-3）活性。

这些发现不仅拓展了托吡酯的临床应用前景，更揭示了重金属毒性防治的新靶点——通过多通路协同作用实现肾脏保护，为开发新型肾保护剂提供了理论依据。