血管肿瘤分子谱新发现：首例RREB1::TFE3融合型上皮样血管内皮瘤的临床病理与遗传学特征

本研究报道了一例78岁女性患者罕见的RREB1::TFE3基因融合型上皮样血管内皮瘤(EHE)，突破了该肿瘤仅存WWTR1::CAMTA1和YAP1::TFE3两大分子亚型的认知。通过ArcherTM FusionPlexTM Panel测序技术，研究人员首次鉴定出这一新型融合变异，其独特的组织学表现（显著多形性与多核细胞）与典型EHE亚型均不吻合。该发现发表于《Virchows Archiv》，为EHE分子异质性研究提供了关键证据，对临床诊断及靶向治疗开发具有启示意义。

　　

血管源性肿瘤领域迎来重要突破。上皮样血管内皮瘤(EHE)作为一种具有中间恶性潜能的罕见血管肿瘤，长期以来被认为仅存在WWTR1::CAMTA1和YAP1::TFE3两种特征性基因融合亚型。然而，这种分子分型的局限性在临床实践中逐渐显现——部分病例表现出非典型的组织学特征和难以预测的生物学行为，暗示着可能存在未被发现的分子变异。

来自国外的Thomas Schumacher团队在《Virchows Archiv》发表了一项引人注目的研究成果。该团队通过多学科协作，首次报道了一例携带RREB1::TFE3新型基因融合的EHE病例。患者为78岁女性，CT检查偶然发现左锁骨下区43mm软组织肿块，同时合并转移性肺腺癌。组织学分析显示该肿瘤具有双重面孔：部分区域呈现典型EHE的单形性上皮样细胞伴丰富嗜酸性胞质，另一些区域却展现出罕见的显著多形性和多核细胞特征，不符合已知亚型的典型表型。

研究采用三项关键技术：137基因NGS ArcherTM FusionPlexTM Panel鉴定融合转录本、荧光原位杂交(FISH)排除MDM2扩增、以及系统的免疫组化分析（包括CD31/ERG内皮标志物和TFE3核染色）。样本来源于患者锁骨下肿块穿刺活检组织。

形态学特征
肿瘤呈现"双相性"组织学模式：既有经典EHE的实性上皮样细胞团（图2A-B），又存在高度异型的多核肿瘤细胞区（图2C-D），背景为富含胶原的硬化性间质伴血管增生（图2E-F）。这种混合形态挑战了现有EHE分类标准。

免疫组化结果

肿瘤细胞弥漫表达CD31和ERG，TFE3核染色强阳性，Ki-67增殖指数显著升高（30-40%），p53表达模式异常。这些特征支持恶性血管肿瘤诊断，同时提示TFE3重排的可能。

分子发现
关键突破在于发现RREB1(exon8)::TFE3(exon2)融合转录本（图4）。该融合保留了RREB1的锌指结构域和TFE3的DNA结合域，可能通过异常转录激活驱动肿瘤发生。这一发现将EHE的分子谱系扩展到第三个亚型。

讨论与意义
本研究首次证实RREB1可作为TFE3的新型融合伴侣参与EHE发生。不同于已知的YAP1::TFE3融合型EHE（多见于年轻患者且形态较均一），本例老年患者的肿瘤表现出独特的组织学异质性，暗示基因融合类型可能与表型差异相关。

从临床角度看，这一发现具有三重价值：(1)为疑难病例诊断提供新分子标志物；(2)提示需要重新评估EHE分子分型与预后的关联；(3)为开发靶向TFE3通路的治疗策略拓展了理论基础。研究同时强调，在具有非典型特征的血管肿瘤中，即使免疫组化支持EHE诊断，也应考虑采用NGS技术检测罕见融合变异。

未来需要更多病例研究来明确RREB1::TFE3融合型EHE的临床病理特征和生物学行为。该发现为理解血管肿瘤的分子发病机制增添了关键拼图，也为精准医疗时代的个体化诊疗提供了新思路。