综述：Castleman病及相关疾病的形态学谱系：欧洲血液病理学协会第22届会议淋巴瘤研讨会报告

这篇综述深入探讨了Castleman病(CD)及其相关疾病的形态学特征和诊断挑战，涵盖了单中心型(UCD)、特发性多中心型(iMCD)、TAFRO综合征、POEMS综合征和KSHV/HHV8相关淋巴增殖性疾病等多种亚型。文章基于85例病例分析，强调了整合临床、实验室、组织病理学和分子数据对准确诊断的重要性，特别关注了与滤泡树突细胞肉瘤(FDCS)、惰性T淋巴母细胞增殖(iT-LBP)的关联，以及CD与多种疾病模仿者的鉴别诊断。

　　

Castleman病(CD)是一组复杂的淋巴增殖性疾病，主要累及淋巴结，具有异质性的临床表现和治疗需求。这篇来自欧洲血液病理学协会第22届会议淋巴瘤研讨会的报告，通过对85例病例的系统分析，全面梳理了CD及其相关疾病的诊断挑战和最新进展。

引言

CD最初由Benjamin Castleman在单中心透明血管型CD(HV-CD)病例中描述。虽然被称为"疾病"，但其病因和发病机制仍不完全清楚，更准确地说应该被视为一组与多种病因相关的临床综合征。CD通常累及淋巴结，偶尔也可影响结外部位如脾脏或胸腺。

根据受累淋巴结数量，CD临床上分为单中心型(UCD，累及一个淋巴结区域)和多中心型(MCD，累及两个或更多淋巴结群)。组织学上，CD表现为从透明血管型(HV)到浆细胞型(PV)的连续谱系变化，中间为混合型(MV)。

单中心Castleman病

UCD是最常见的CD临床亚型(60-70%)，通常无症状，80-90%表现为HV组织学特征。尽管可能出现较大的局限性淋巴结肿大或结外肿块，但手术切除在大多数病例中可治愈。UCD的发病机制尚未完全阐明，但至少部分与包括滤泡树突细胞(FDC)在内的基质细胞克隆性增殖有关。

值得注意的是，约10-20%的UCD病例存在PDGFRB基因激酶结构域的体细胞功能获得性突变。此外，IL信号通路和MAPK通路(RAS家族、FGFR3、JAK2/3、NF1等)的其他基因突变也有报道。最新转录组数据显示，UCD病例中补体和凝血级联、胶原纤维组织、S1P-S1P3通路和VEGFR信号相关转录本上调。

UCD患者发生副肿瘤性天疱疮、闭塞性细支气管炎、淋巴瘤或AA型淀粉样变性的风险增加。UCD另一个特点是常伴随FDC发育不良和滤泡树突细胞肉瘤(FDCS)的发生。

UCD相关特殊表现

部分UCD病例可伴有单克隆浆细胞增殖，多为λ轻链限制性表达。在诊断为UCD伴单克隆浆细胞前，需仔细排除POEMS综合征、淋巴浆细胞淋巴瘤(LPL)、边缘区淋巴瘤(MZL)和浆细胞瘤。

UCD与不典型FDC增殖(AFDCP)/FDCS的关联也值得关注。FDCS是一种罕见的低至中级别间叶源性肿瘤，由表达FDC标志物的梭形至卵圆形细胞增殖组成。约60%的FDCS发生在结外部位，10-20%与既往或同时存在的UCD-HV相关。

此外，6例UCD病例中发现了惰性T淋巴母细胞增殖(iT-LBP)，定义为胸腺外、非克隆性T淋巴母细胞扩增，需与T淋巴母细胞淋巴瘤(T-LBL)鉴别。

特发性多中心Castleman病

iMCD-NOS占所有MCD病例的30-50%，通常影响40-50岁人群，男性更常见。临床表现差异很大，从轻度全身症状到细胞因子风暴和致命性器官衰竭均可出现。诊断iMCD-NOS具有挑战性，因其与多种自身免疫性、恶性和感染性疾病存在显著的临床、组织学和免疫学重叠。

Castleman病协作网络(CDCN)近期制定了基于证据的KSHV/HHV8阴性iMCD诊断标准，首次强调了对MCD组织病理学变化(即HV和PV)进行分类的重要性，并引入了分级系统。特别针对iMCD-TAFRO综合征患者通常表现出的组织病理学特征，提出了"高血管型"(HyV)形态学概念。

TAFRO综合征

TAFRO综合征是一种以血小板减少、全身水肿、骨髓纤维化、肾功能障碍和器官肿大为特征的全身性疾病，可能与iMCD相关(即iMCD-TAFRO)。尽管iMCD-TAFRO和iMCD-NOS具有相似的发病机制(高细胞因子血症和IL-6上调)，但它们的临床行为不同，确切关系尚未明确。

目前存在两套独立的iMCD-TAFRO综合征诊断标准：国际标准将淋巴结活检显示CD组织病理学特征作为主要标准，而日本TAFRO研究小组将其作为次要标准，但仍建议进行淋巴结检查以排除可能的模仿者。

POEMS相关MCD

POEMS综合征是一种副肿瘤综合征，特征为多发性神经病变、器官肿大、内分泌病变、M蛋白和皮肤改变，由潜在的浆细胞肿瘤引起。约三分之二POEMS病例骨髓活检中存在单克隆浆细胞群，约三分之一表现为伴有CD样组织学的淋巴结肿大(即MCD-POEMS)。

组织病理学上，超过80%的POEMS患者有骨髓异常。54%和93%的病例分别存在巨核细胞增生和聚集，类似骨髓增殖性肿瘤。三分之二患者骨髓中存在主要为λ限制性的克隆性浆细胞(中位骨髓浸润<5%)，半数患者有被克隆性浆细胞环绕的骨髓淋巴聚集，三分之一被诊断为孤立性浆细胞瘤。

KSHV/HHV8相关MCD

KSHV/HHV8是一种γ疱疹病毒，可靶向内皮细胞、B淋巴细胞和单核细胞等。KSHV/HHV8编码病毒IL-6类似物(vIL-6)，可直接结合并激活IL-6受体诱导炎症活化。根据WHO和ICC分类，目前已识别出四种常同时存在且相互重叠的KSHV/HHV8相关LPDs。

MCD-HHV8是一种侵袭性全身炎症性疾病，通常见于免疫抑制个体(HIV阳性或阴性)，特征为全身性淋巴结肿大、脾大、全身症状、高丙种球蛋白血症和高细胞因子血症。组织学上，MCD-HHV8与iMCD-NOS相似，但存在KSHV/HHV8+的所谓"浆母细胞"，这些细胞表达OCT2、BLIMP1-PRDM1、IRF4-MUM1、CD38和IgM-λ，但不表达CD20、PAX5、CD138和EBV。

CD模仿者

CD样形态学特征可能出现在许多反应性和肿瘤性疾病中。因此，在确诊CD前，必须进行仔细的临床病理学和实验室相关性分析以排除模仿者。HV-CD样组织病理学改变可见于不同淋巴瘤中，如滤泡性淋巴瘤(FL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、结内/结外边缘区淋巴瘤(N/EMZL)、经典霍奇金淋巴瘤(cHL)和淋巴结T滤泡辅助细胞淋巴瘤(nTFH, AI型)等。

许多感染(如HIV、KSHV/HHV8、CMV、EBV、梅毒、SARS-CoV-2)也可诱导HV-CD样组织学改变。因此，CD的鉴别诊断还应包括对感染因子的检测。此外，高达15%的系统性红斑狼疮(SLE)患者淋巴结活检可能显示介于反应性增生和HV-CD之间的组织病理学特征。

结论

对CD的认识和诊断方法已从组织病理学定义的疾病发展为在受累淋巴结中可观察到的形态学组织模式，这种模式可在不同疾病实体中见到。在这种背景下，如今已明确在诊断CD前，应基于临床、实验室、影像学和形态学特征排除模仿者。其次，一旦确诊CD，需要基于上述多学科方法对疾病进行亚分类。

HV-CD可呈现广泛的形态学谱系，从以滤泡为主到富含基质的病变。HV-CD的发病机制仍然是个谜：PDGFRβ突变病例和发育不良基质细胞/FDC的发现提示至少部分病例具有克隆性起源。iMCD-NOS、POEMS和TAFRO可表现出显著的临床重叠，因此严格遵循既定标准对确立正确诊断至关重要。

KSHV/HHV8+MCD病例很好地展示了KSHV/HHV8+淋巴增殖性疾病鉴别诊断的困难和重叠之处。特别是在EBV共感染病例中，由于可能出现重叠特征，该组中的某些实体无法具体分类。HHV8/EBV共感染可能需要更密切的随访患者，因为EBV通过尚不清楚的机制增强了KSHV/HHV8的持续存在和致瘤性。