Brd4通过激活TLR4/NF-κB通路介导神经炎症促进术后慢性疼痛的机制研究

本研究针对术后慢性疼痛(CPSP)治疗难题，发现表观调控因子Brd4通过激活TLR4/NF-κB信号通路促进促炎因子(IL-1β/IL-6/TNF-α)和趋化因子(CXCL1/CXCL2/CCL2)释放，驱动神经炎症导致疼痛慢性化。BET抑制剂JQ1可剂量依赖性阻断该过程，为临床防治提供新靶点。

　　

全球每年有数百万患者面临术后疼痛慢性化的困扰，约10%的手术患者会发展为顽固性慢性术后疼痛(CPSP)，不仅对阿片类药物反应差，还加剧了阿片滥用危机。尽管已知神经炎症是关键机制，但表观遗传如何调控这一过程仍是未解之谜。天津医科大学的研究团队在《BMC Anesthesiology》发表的研究，揭示了溴结构域蛋白4(Brd4)通过激活Toll样受体4(TLR4)/核因子κB(NF-κB)通路驱动神经炎症的新机制，为阻断疼痛慢性化提供了精准干预靶点。

研究采用皮肤/肌肉切开牵拉(SMIR)大鼠模型模拟临床术后疼痛，通过行为学测试、分子生物学技术和药理学干预等手段，系统评估了Brd4在疼痛慢性化中的作用。关键发现包括：SMIR手术可长期降低大鼠机械痛阈(PWT)和热痛阈(PWL)，伴随脊髓Brd4表达持续上调；BET抑制剂JQ1能剂量依赖性逆转痛觉过敏，改善运动功能；机制上Brd4通过促进TLR4表达、NF-κB p65磷酸化及核转位，增加IL-1β、IL-6、TNF-α等促炎因子和CXCL1/CXCL2/CCL2趋化因子的释放。

Brd4在脊髓中的激活
研究发现SMIR术后7天和21天，大鼠脊髓Brd4 mRNA和蛋白水平显著升高，免疫染色显示背角神经元Brd4阳性细胞明显增多，提示该表观阅读器参与疼痛慢性化进程。

JQ1抑制疼痛慢性化
三种剂量(10/50/100μM)的JQ1预处理均能显著提高PWT和PWL，其中100μM组效果最显著，同时改善开放场测试中的运动距离和速度，证实Brd4药理抑制具有镇痛和功能恢复双重效益。

TLR4/NF-κB通路调控
Western blot显示SMIR组TLR4、胞浆磷酸化p-p65和核p65表达激增，而抑制性蛋白IκBα减少。JQ1处理可逆转这些变化，表明Brd4通过解除IκBα对NF-κB的抑制，促进其转录活性。

炎症介质释放
ELISA检测发现SMIR大鼠脊髓中IL-1β、IL-6、TNF-α水平升高5-8倍，趋化因子CXCL1/CXCL2/CCL2增幅达7-10倍，JQ1能显著抑制这些炎症介质的产生，证实Brd4是神经炎症的上游开关。

该研究首次阐明Brd4-TLR4/NF-κB轴在术后疼痛慢性化中的核心作用，突破性地发现JQ1可通过表观调控阻断神经炎症级联反应。这不仅为理解疼痛慢性化提供了新视角，更将BET抑制剂推向了转化医学前沿——针对高风险患者实施早期干预，有望打破"急性痛→慢性痛→阿片依赖"的恶性循环。研究采用的鞘内给药策略也提示，靶向脊髓特异性表观调控可能是开发非成瘾性镇痛药的新方向。