靶向核糖体重编程肿瘤微环境增强癌症免疫治疗的新策略

本研究针对肿瘤中核糖体生物合成异常活跃的生物学特征，创新性地探索了核糖体靶向抑制剂CX-5461通过重塑肿瘤微环境(TME)增强免疫检查点阻断(ICB)疗效的机制。研究人员通过单细胞RNA测序(scRNA-seq)技术发现，抑制核糖体生物合成可显著提升淋巴细胞毒性颗粒分泌、促进巨噬细胞促炎重编程，并鉴定出对核糖体抑制敏感的免疫细胞亚群。研究证实靶向核糖体可诱导Lag3表达，与抗Lag3免疫治疗产生协同效应，为免疫原性差的肿瘤患者提供了新的联合治疗策略。该成果发表于《British Journal of Cancer》，为肿瘤免疫治疗领域带来重要突破。

　　

在肿瘤生物学领域，核糖体作为最古老的分子机器之一，其异常活跃的生物合成长期以来被视为肿瘤发生发展的标志性特征。然而现有研究多聚焦于癌细胞本身，对肿瘤微环境(TME)中非癌细胞核糖体调控机制的认识仍存在巨大空白。随着免疫检查点阻断(ICB)疗法的广泛应用，如何克服肿瘤免疫原性不足、微环境免疫抑制等治疗瓶颈，成为当前肿瘤免疫治疗领域亟待解决的关键科学问题。

针对这一挑战，江南大学医学中心的研究团队开展了一项突破性研究。通过系统性探索核糖体靶向治疗对TME的重编程作用，研究人员发现抑制核糖体生物合成可显著增强抗肿瘤免疫应答，并揭示了其与免疫检查点阻断疗法的协同机制。这项开创性工作发表于《British Journal of Cancer》杂志，为改善肿瘤免疫治疗效果提供了全新思路。

研究团队主要采用了以下关键技术方法：建立MC38和CT26小鼠同源肿瘤模型进行体内治疗实验；运用单细胞RNA测序(scRNA-seq)解析治疗前后TME的转录组变化；开发非负矩阵分解(NMF)算法构建核糖体生物合成活性特征谱；通过多色免疫荧光和空间转录组技术验证关键发现；采用流式细胞术分析免疫细胞表型变化；最后通过联合治疗实验评估CX-5461与抗Lag3抗体的协同效应。

靶向核糖体改变TME

研究团队首先在免疫健全的小鼠模型中证实，核糖体生物合成抑制剂CX-5461能有效抑制60S核糖体亚基形成。单细胞分析显示，治疗后TME中CD8⁺ T细胞和NK细胞的细胞毒性颗粒(如颗粒酶、穿孔素)分泌显著增加，巨噬细胞向促炎(IFN/Inflam-TAMs)表型重编程。值得注意的是，CX-5461还诱导癌细胞产生错误折叠蛋白，可能形成独特的肿瘤新抗原。

定义细胞核糖体生物合成水平

为解决单细胞水平核糖体活性评估难题，研究人员整合8种实体瘤约50万个细胞的scRNA-seq数据，创新性地开发了包含73个特征基因的核糖体状态特征谱。该特征与核糖体组装、rRNA/tRNA加工等过程高度相关，能准确区分不同核糖体活性的癌细胞系。临床样本验证显示，肿瘤区域的核糖体活性显著高于癌旁组织，且高核糖体状态与不良预后密切相关。

肿瘤HSP70⁺ CD8⁺ T细胞对核糖体靶向治疗敏感

深入分析发现，一类独特的应激反应T细胞(Tstr)具有异常活跃的核糖体生物合成，其特征性标志HSP70(由HSPA1A/B编码)与核糖体功能调控直接相关。这类细胞在CX-5461治疗后显著减少，而常规CD8⁺ T细胞的细胞毒性功能增强。临床数据证实，Tstr细胞浸润与多种癌症的不良预后相关。

核糖体靶向治疗敏感T细胞是免疫治疗疗效关键

对ICB治疗响应患者的scRNA-seq数据分析显示，治疗有效病例中核糖体活性高的T细胞亚群(包括Tstr和调节性T细胞[Tregs])显著减少，提示这些细胞可能介导免疫治疗耐药。这一发现为联合治疗策略提供了理论依据。

免疫抑制样TAMs对核糖体靶向治疗敏感

研究发现具有免疫抑制特性的TAMs(如LA/Reg-TAMs)表现出更高的核糖体生物合成活性，其特征标志CD206(MRC1)与核糖体状态正相关。CX-5461能选择性降低这类巨噬细胞的比例和核糖体活性，同时促进其向促炎表型转化。

靶向TME中的核糖体促进ICB疗效

在免疫治疗耐药的CT26模型中，CX-5461显著诱导Lag3表达。联合抗Lag3抗体治疗后，不仅观察到肿瘤明显消退，单细胞分析还显示联合组进一步降低了Tstr细胞、Tregs和Mrc1⁺巨噬细胞比例，同时增强了CD8⁺ T细胞活化和NK细胞毒性。

这项研究首次系统阐明了核糖体生物合成在维持肿瘤免疫抑制微环境中的关键作用，揭示了核糖体靶向治疗通过多细胞协同机制重塑TME的分子基础。特别重要的是，研究发现核糖体抑制可诱导Lag3表达，与抗Lag3免疫治疗产生显著协同效应，这为临床转化提供了明确靶点。该工作不仅拓展了对核糖体生物学功能的认识，更为克服肿瘤免疫治疗耐药提供了创新性解决方案，具有重要的理论和临床价值。研究采用的单细胞多组学分析框架也为肿瘤微环境研究树立了新范式。