利钠肽通过NPR1受体调控树突状细胞炎症反应的新机制及其在免疫调节中的潜在应用

本研究揭示了心脏激素ANP和BNP通过NPR1受体调控树突状细胞(DCs)NLRP3炎症小体活化的新机制。研究人员发现cDC2亚群表现出更强的NLRP3/IL-1β激活能力，而NPs/NPR1轴通过翻译和翻译后水平显著抑制这一过程，为炎症性疾病和自身免疫疾病的治疗提供了新的分子靶点。

　　

在免疫系统的精密调控网络中，树突状细胞(DCs)作为"免疫系统的哨兵"，在启动和调节免疫应答中扮演着关键角色。然而，当这种调控失衡时，DCs介导的过度炎症反应可能导致多种疾病的发生发展，包括自身免疫疾病、代谢性疾病和感染性疾病等。其中，NLRP3炎症小体的异常激活被认为是导致病理性炎症的重要机制之一。虽然已有研究表明心脏激素利钠肽(NPs)在心血管系统中发挥重要作用，但其在DCs介导的炎症反应中的调控作用仍是一个未被充分探索的领域。

来自意大利佩鲁贾大学(University of Perugia)的研究团队在《Cellular and Molecular Life Sciences》上发表的研究，首次系统揭示了ANP和BNP通过NPR1受体调控DCs炎症反应的新机制。这项研究不仅拓展了我们对NPs免疫调节功能的认识，也为开发针对DCs介导的炎症性疾病的新治疗策略提供了理论依据。

研究人员主要采用了以下关键技术方法：1)利用基因表达数据库(GSE203450)分析cDC1和cDC2亚群的基因表达谱；2)使用mutuDC1940(cDC1)和mutuCD4-DC2(cDC2)细胞系进行体外实验；3)通过Western blot和ELISA检测蛋白表达和细胞因子分泌；4)采用实时定量PCR分析基因表达；5)使用NPR1特异性拮抗剂H-3048验证受体特异性。

研究结果部分：

NPs/NPR1在cDCs中的表达特征

研究发现，两种主要的常规树突状细胞亚群cDC1和cDC2均表达NPR1受体，且在炎症条件下表达上调。值得注意的是，cDCs本身在炎症条件下也能产生ANP和BNP，提示存在自分泌调节环路。LPS刺激后，cDC2中NPR1表达的增加更为显著，同时ANP蛋白水平明显升高。

cDC1和cDC2的炎症小体活化差异

转录组分析显示，cDC1富含炎症小体传感器蛋白相关基因，而cDC2则高表达效应蛋白相关基因。功能实验证实，cDC2对LPS+ATP刺激表现出更强的NLRP3炎症小体激活和IL-1β分泌能力，提示两亚群在炎症反应中具有不同的功能特性。

NPs/NPR1轴抑制cDCs炎症小体活化

研究发现，ANP和BNP能显著抑制LPS+ATP诱导的Caspase-1活化和IL-1β分泌，这种抑制作用在cDC2中更为明显。使用NPR1拮抗剂H-3048可逆转NPs的抑制效应，证实这一调控是通过NPR1受体介导的。

NPs/NPR1调控炎症小体活化的分子机制

研究揭示了NPs/NPR1轴通过双重机制抑制NLRP3炎症小体活化：一方面降低NLRP3蛋白表达(影响"启动"阶段)；另一方面增加NLRP3 Ser295位点磷酸化(影响"寡聚化"阶段)。这种多层次的调控在cDC2中表现得尤为突出。

这项研究的重要发现在于，首次系统阐明了NPs/NPR1轴在DCs亚群中的差异表达和功能，揭示了其对NLRP3炎症小体活化的多层次调控机制。这些发现具有重要的理论和应用价值：在理论上，丰富了我们对NPs免疫调节功能的认识，提出了DCs亚群在炎症反应中的新调控机制；在应用上，为开发针对DCs介导的炎症性疾病(如自身免疫疾病、代谢性疾病等)的新治疗策略提供了潜在靶点。特别是cDC2亚群对NPs/NPR1调控的高度敏感性，提示针对这一亚群的精准干预可能成为未来治疗过度炎症反应的有效策略。

研究还提出了若干值得深入探讨的问题，如NPs/NPR1轴在不同病理条件下对DCs功能的调控是否会发生改变，以及如何将这一基础研究发现转化为临床应用等。这些问题的解答将进一步推动NPs在免疫调节治疗领域的发展。