GPCR-A17 MAAP：基于集成机器学习的GPCR-A17亚家族配体功能预测新工具

本研究针对GPCR-A17亚家族受体配体功能分类难题，开发了集成XGBoost、随机森林和LightGBM的GPCR-A17 MAAP预测模型。通过分析6,900余组蛋白-配体相互作用数据，模型在测试集和独立验证集中分别实现0.9179和0.7151的F1值，Ki值过滤后性能进一步提升。该成果为靶向GPCR的药物发现提供了高效计算工具，相关代码已在GitHub开源。

　　

在生命科学领域，G蛋白偶联受体(GPCR)作为最大的膜蛋白家族，一直是药物开发的重要靶点。其中GPCR-A17亚家族包含多巴胺受体(D₁R-D₅R)、5-羟色胺受体(5-HT_2A, 5-HT_2B, 5-HT_2C, 5-HT₆R)和肾上腺素受体(α₁A, α₁B, α₁D, α₂A-C, β₁-β₃)等21个成员，与心血管疾病、精神障碍和代谢紊乱等多种疾病密切相关。然而，传统实验方法鉴定配体功能耗时费力，且现有计算模型多局限于激动剂/拮抗剂二元分类，忽视了对调节剂（如变构调节剂）的预测能力。

为解决这一瓶颈，葡萄牙科英布拉大学神经科学与细胞生物学中心(CNC-UC)的Ana B. Caniceiro团队在《Journal of Cheminformatics》发表研究，开发了GPCR-A17 MAAP预测系统。该研究整合Guide to Pharmacology、ChEMBL等数据库的6,919组相互作用数据，创新性地采用三级分类框架（激动剂/拮抗剂/调节剂），并首次将受体序列特征与配体化学描述符相结合。关键技术包括：1) 使用Mold2提取625维配体描述符；2) 通过ProtTrans生成1,024维蛋白质嵌入；3) 采用Optuna优化XGBoost等6种算法的800组超参数；4) 开发基于概率融合的集成策略提升预测鲁棒性。

模型构建与性能评估

研究团队通过系统比较六种机器学习算法，发现XGBoost、随机森林(RF)和LightGBM在测试集中表现最优（F1值0.902-0.904）。创新性地采用"概率融合"集成技术后，最终GPCR-A17 MAAP模型在测试集实现0.9179 F1值和0.9766 AUC，特异性达0.9703。独立验证中，对全新配体的预测精度保持0.7151 F1值，显著优于传统方法。

Ki值过滤的优化效应

通过构建4,274组Ki值过滤数据集，模型性能进一步提升：测试集F1值达0.9330，独立验证集达0.8267。特征重要性分析显示，氢键供体数(D712)、疏水性指数(D775)等分子描述符与ProtTrans蛋白嵌入共同主导预测结果，而Ki值本身仅在部分模型中显现重要性，证实数据质量（而非单一Ki特征）是性能提升的关键。

典型案例验证

模型成功预测了TA₁R受体与右苯丙胺（dexamfetamine）的激动作用（图3），以及α₁A肾上腺素受体与氯米帕明的拮抗活性，与实验数据高度一致。特别值得注意的是，其对5-HT_2A受体与CHEMBL211301复合物的拮抗作用预测，修正了基础模型的错误判断。

研究意义与展望

该研究突破了现有GPCR配体预测工具的三大局限：1) 首次实现激动剂/拮抗剂/调节剂的三元分类；2) 整合受体序列特征增强生物学相关性；3) 通过Ki值过滤策略建立高置信度数据集。尽管存在数据集不平衡（调节剂样本较少）和亚家族特异性等限制，GPCR-A17 MAAP为靶向药物筛选提供了新范式。未来扩展至其他GPCR亚家族时，需重点解决少数类样本不足问题，并探索跨亚家族的迁移学习策略。

这项工作的开源特性（代码发布于GitHub）将加速GPCR靶向药物的发现进程，特别是为精神分裂症（多巴胺受体靶向）、高血压（肾上腺素受体靶向）等疾病的治疗提供新思路。通过计算预测指导实验验证，可显著降低药物研发成本，推动个性化医疗发展。