散发性二叶式主动脉瓣(BAV)患者中单基因BAV形式的临床意义与遗传贡献评估

本研究针对非综合征性散发性二叶式主动脉瓣(BAV)患者，通过靶向测序技术系统评估了6个已知单基因BAV致病基因(NOTCH1、SMAD6等)的罕见变异(RVs)携带率。研究发现仅2%患者携带预测有害变异，且未显著富集于病例组，提示单基因形式在散发性BAV中贡献有限，为临床遗传咨询提供重要依据。

　　

二叶式主动脉瓣(BAV)作为最常见的先天性心脏缺陷，影响着全球0.5-2%的人口。这种看似微小的解剖学异常却暗藏致命风险——患者终生面临主动脉瓣狭窄(AS)、关闭不全(AI)和胸主动脉瘤(TAA)等严重并发症的威胁。尽管已知BAV具有家族聚集性，但绝大多数散发病例的遗传机制仍如雾里看花。是常见变异累积效应主导？还是存在隐蔽的单基因致病形式？这个问题直接关系到临床遗传咨询的精准性和干预时机的把握。

来自德国波恩大学、科隆大学和杜塞尔多夫大学医院的研究团队在《European Journal of Human Genetics》发表了一项突破性研究。研究人员采用单分子分子倒置探针(smMIPs)技术，对740例非综合征性散发性BAV患者进行靶向测序，系统分析了NOTCH1、SMAD6、ROBO4、GATA4、GATA6和ADAMTS19这6个已知单基因BAV致病基因。研究同时纳入726名人群对照，通过REVEL和VarSome评分筛选预测有害变异，结合基因负荷检验(SKAT-O)评估变异富集程度。

关键技术方法

研究团队建立了覆盖6个目标基因216个外显子的smMIPs检测体系，平均测序深度达1234X。采用严格质控标准(MAF≤0.01)，结合VarSome≥3或REVEL≥0.65筛选预测有害变异。对照数据整合了本地队列和gnomAD数据库(N=56,885)，通过SKAT-O进行统计检验。

主要研究结果

单基因BAV形式的低频出现

在740例散发性BAV患者中，仅15例(2%)携带预测有害变异，其中NOTCH1变异占比最高(9例)。

显示，这些变异在病例组与对照组间无显著富集(P>0.05)。表1详细列出了各基因变异分布，NOTCH1虽呈现较高变异数(病例组6变异/9携带者 vs 对照组3变异/6携带者)，但统计学差异不显著(OR=1.97, 95%CI 0.49-7.90)。

阴性结果的临床价值

值得注意的是：

1. 隐性基因ADAMTS19未检出纯合/复合杂合致病变异

2. SMAD6因覆盖度不足(77.34% 10X)可能存在漏检

3. 既往报道的NOTCH1 rs61751489变异在本研究未显示关联

临床表型无特异性

携带NOTCH1预测有害变异的9例患者，其AS、AI或TAA发生率与无变异组无差异(P>0.7)，提示单基因BAV形式可能不导致独特临床表型。

结论与展望

这项研究首次在大型散发性BAV队列中系统量化了单基因形式的贡献度。2%的检出率远低于预期，暗示：

1. 当前已知单基因仅解释极小部分散发病例

2. 需关注未检测的综合征相关基因(如FBN1)的潜在作用

3. 多基因累积效应可能是主要遗传机制

该发现为临床实践提供重要参考：对无家族史的BAV患者，常规单基因检测性价比有限；未来研究应聚焦多基因风险评分体系的建立。研究同时展示了smMIPs技术在心血管遗传病筛查中的高效性，为大规模遗传分析提供了技术范本。

局限性与后续方向包括：SMAD6覆盖度待优化、手术干预年龄等纵向数据缺失、需扩大样本验证阴性结果。这项研究为破解BAV遗传复杂性迈出了关键一步，将推动精准医学时代先天性心脏病风险评估体系的革新。