U2AF1S34F突变通过CHEK1异常剪接驱动巨核细胞发育不良的分子机制及其在骨髓增生异常肿瘤中的治疗潜力

来自国内的研究人员针对U2AF1突变在骨髓增生异常肿瘤(MDS)中导致巨核细胞发育异常的机制展开研究。通过整合患者和细胞系数据，发现U2AF1S34F突变通过异常剪接DNA生物合成相关基因CHEK1，破坏巨核细胞多倍体化，导致微巨核细胞增多和血小板减少。使用CHK1选择性抑制剂可显著减少异常巨核细胞生成，为MDS治疗提供了新靶点。

　　

在骨髓增生异常肿瘤(MDS)患者中，U2AF1基因突变频频现身，暗示这个剪接因子突变导致的pre-mRNA异常剪接可能在疾病发生中扮演关键角色。虽然先前研究已揭示U2AF1^S34F突变会妨碍红细胞和粒细胞分化，但它对巨核细胞(MKs)的影响仍是个谜团。

通过分析MDS患者和突变细胞系数据，研究者揭开了U2AF1突变与巨核细胞发育异常(dysmegakaryopoiesis)的关联。这些突变不仅催生出异常巨核细胞，特别是微型巨核细胞(micro-MKs)，还导致严重的血小板减少。深入研究发现，突变型U2AF1介导的DNA生物合成相关基因(如CHEK1)的异常剪接，正是巨核细胞正常多倍体化的"绊脚石"。

CHEK1基因的"剪接错误"直接导致U2AF1突变MDS患者体内异常巨核细胞数量激增。更有意思的是，U2AF1^S34突变会引发CHK1蛋白缺失，同时激活其磷酸化过程，形成双重打击，进一步阻碍巨核细胞多倍体化和成熟进程。实验室里，选择性CHK1抑制剂的表现令人振奋，能显著减少体外培养的异常巨核细胞产量。

这项研究不仅揭示了U2AF1突变通过"绑架"细胞周期相关基因CHEK1的剪接过程来"批量生产"异常巨核细胞的分子把戏，更为MDS治疗指了条明路——靶向CHK1或许能成为破解巨核细胞发育异常难题的"金钥匙"。