TGF-β3通过促进前列腺癌血管正常化增强免疫治疗与化疗效果的机制研究

本研究针对前列腺癌（PCa）免疫治疗响应率低的难题，揭示了TGF-β3通过重塑肿瘤微环境（TME）促进血管正常化的新机制。研究人员通过临床样本分析、小鼠模型和RNA测序技术，发现TGF-β3能上调内皮黏附分子（ICAM1/E-selectin）并增强CD8+ T细胞浸润，同时改善化疗药物（PTX）分布，为联合治疗策略提供了理论依据。

　　

前列腺癌作为男性高发恶性肿瘤，长期面临“冷肿瘤”微环境导致的治疗困境——免疫细胞浸润不足、药物递送效率低下。尽管TGF-β1已被证实促进肿瘤进展，但其同源异构体TGF-β3的作用却鲜有报道。中山大学附属第七医院和深圳校区医学院的研究团队通过临床样本分析发现，TGF-β3在低Gleason评分和早期病理T分期患者中高表达，提示其可能具有保护作用。

为揭示机制，研究人员构建了RM-1和MyC-CaP前列腺癌小鼠模型，通过瘤内注射TGF-β3观察到显著抑瘤效果。有趣的是，体外实验显示TGF-β3并不直接影响癌细胞增殖或迁移，暗示其作用依赖于微环境调控。RNA测序分析将差异表达基因（DEGs）富集到血管发育相关通路，后续实验证实TGF-β3能显著改善血管结构：增加NG2⁺周细胞覆盖（p=0.0023）和IV型胶原基底膜完整性（p=0.0002），降低缺氧区域（p<0.0001）和伊文思蓝渗漏（p=0.0141）。这种血管正常化表型伴随ICAM1（p=0.0181）和E-selectin（p=0.0465）的上调，促使CD8⁺ T细胞浸润增加（流式检测p=0.0018）。

关键技术创新包括：1）利用组织微阵列（TMA）分析90例患者标本中TGF-β3表达与临床特征关联；2）通过多重免疫荧光标记技术解析肿瘤微环境免疫细胞组成；3）结合CY3标记的紫杉醇（PTX）可视化评估药物分布。

研究结果部分：
TGF-β3表达与临床特征相关
临床样本显示TGF-β3在癌旁组织表达显著高于肿瘤（p<0.0001），且与Gleason评分（p=0.008）和病理分期（p=0.003）负相关。

血管正常化机制
TGF-β3处理组血管分支减少、形态规则，周细胞覆盖率提升2.1倍，基底膜完整性改善3倍，血管通透性降低42%。

免疫微环境重塑
CD8⁺ T细胞浸润增加1.8倍，而Tregs和巨噬细胞无显著变化。联合抗PD-L1治疗使肿瘤体积缩小67%（p<0.0001）。

化疗增敏效应
在裸鼠模型中，TGF-β3使PTX分布效率提升3.5倍（p=0.0014），联合治疗组抑瘤效果优于单药（p=0.0001）。

这项研究首次阐明TGF-β3通过双重机制增强前列腺癌治疗效果：一方面通过血管正常化改善药物输送，另一方面上调黏附分子促进免疫细胞浸润。该发现为克服前列腺癌免疫治疗耐药提供了新靶点，其“血管-免疫”双调控策略可能拓展至其他实体瘤治疗。论文发表于《Cancer Immunology, Immunotherapy》，为转化医学研究提供了重要范式。