单细胞多组学解析甲状腺乳头状癌恶性细胞分化轨迹并构建新型分子分型OSPTCC的预后预测价值

为解决甲状腺乳头状癌（PTC）传统风险分层不精准的问题，上海第十人民医院团队整合单细胞RNA测序（scRNA-seq）与TCGA多组学数据，首次基于恶性细胞分化轨迹建立新型分子分型OSPTCC（Oncogenic Signature Of Papillary Thyroid Carcinoma Classification）。研究发现炎症相关型（IPTCC）、BRAF/自噬相关型（BAPTCC）和脂代谢相关型（LPTCC）三种亚型，其进展无生存期（PFS）差异显著（P=0.044），并开发7基因预后风险模型（HR=21.511, P<0.001）。该分型为PTC精准治疗提供新靶点，发表于《Cancer Immunology, Immunotherapy》。

　　

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甲状腺乳头状癌分子分型新突破：单细胞多组学揭示恶性细胞分化轨迹

甲状腺乳头状癌（PTC）占甲状腺癌的85%，近三十年发病率增长迅猛但死亡率未降，凸显传统临床分期（如AJCC/ATA系统）在分子层面的不足。尽管BRAF^V600E等驱动突变已被证实与PTC进展相关，但肿瘤微环境（TME）中细胞异质性如何影响恶性转化仍不明晰。更棘手的是，约20-50%的PTC患者合并自身免疫性甲状腺炎，提示炎症与肿瘤进展存在潜在关联，但分子机制尚未系统解析。

针对这一困境，同济大学附属上海第十人民医院病理科团队联合海军军医大学第一附属医院，通过整合单细胞RNA测序（scRNA-seq）与TCGA-THCA队列的多组学数据，首次绘制了PTC恶性细胞分化轨迹图谱，并构建了基于分化状态的分子分型系统——OSPTCC（Oncogenic Signature Of Papillary Thyroid Carcinoma Classification）。该研究不仅揭示了三种预后迥异的分子亚型，还开发出可独立预测进展风险的7基因模型，为PTC精准治疗提供新范式。

关键技术方法

研究利用GSE184362数据集（11例PTC患者158,577个细胞）进行scRNA-seq分析，通过Seurat包进行细胞聚类和注释，Monocle2拟时序分析解析恶性细胞分化轨迹；整合TCGA-THCA队列510例样本的转录组和临床数据，筛选34个恶性细胞分化预后相关基因（MCD&PRGs）构建OSPTCC分型；采用LASSO-Cox回归建立7基因风险模型，并在独立队列（n=48）通过qRT-PCR验证关键基因（DEPTOR/APOE/APOC1）的预后价值。

研究结果解析

1. 恶性细胞分化轨迹决定肿瘤异质性（图3）

单细胞分析发现7个恶性细胞亚群，拟时序轨迹显示其从早期状态PTC1分化为PTC2（终末态1）和PTC3（终末态2）。转移灶富集的侵袭性亚型（恶性细胞1）定位于PTC3终点（图3C），其基因集变异分析（GSVA）显示上皮间质转化（EMT）、缺氧通路显著激活（图2D）。

2. OSPTCC分型精准分层预后（图4）

基于34个MCD&PRGs的共识聚类将PTC分为三型：

• IPTCC（Cluster 1）：高表达DEPTOR、ZFP36，富集炎症通路（如IL6-JAK-STAT），PFS最差（P=0.044）

• BAPTCC（Cluster 2）：SQSTM1^high，关联BRAF突变与自噬

• LPTCC（Cluster 3）：APOE/APOC1^high，脂代谢特征，预后最佳

3. 7基因模型独立预测进展风险（图5）

LASSO-Cox筛选DEPTOR、FHL1等7个基因构建风险模型，高风险组进展风险增加21.5倍（P<0.001）。多因素分析显示该模型独立于年龄、TNM分期（图5D），且与肿瘤大小、淋巴结转移正相关（图5E）。

4. 实验验证分型临床价值（图7）

high且APOE/APOC1^low）复发率显著升高（60% vs 17%）'>

qRT-PCR检测48例PTC样本显示：高风险组（DEPTOR^high且APOE/APOC1^low）肿瘤更大（2.79 cm vs 1.51 cm