PD-L1<50%转移性非小细胞肺癌一线化疗免疫联合方案的真实世界疗效与安全性：意大利多中心观察性研究

本研究针对PD-L1表达<50%的转移性非小细胞肺癌(mNSCLC)患者，通过意大利23家中心的真实世界数据，首次对比了帕博利珠单抗(pembrolizumab)联合化疗与纳武利尤单抗(nivolumab)/伊匹木单抗(ipilimumab)联合化疗的疗效与安全性。结果显示两组中位无进展生存期(PFS)分别为11.8 vs 9.8个月(p=0.3)，中位总生存期(OS)为21.3 vs 20.6个月(p=0.9)，毒性谱存在显著差异。该研究为临床决策提供了重要循证依据，证实两种方案在真实世界中的等效性。

　　

肺癌治疗领域近年来因免疫检查点抑制剂(Immune Checkpoint Inhibitors, ICIs)的出现发生革命性变化，但针对程序性死亡配体-1(PD-L1)表达<50%的转移性非小细胞肺癌(mNSCLC)患者，最佳一线治疗方案仍存在争议。虽然KEYNOTE-189/407和CheckMate-9LA等随机对照试验证实化疗免疫联合方案的优越性，但这些研究排除了ECOG PS≥2、使用基线糖皮质激素等特殊人群，且缺乏不同联合方案的直接对比数据。更棘手的是，日本JCOG2007试验曾因纳武利尤单抗/伊匹木单抗组的高死亡率提前终止，使得东西方人群的疗效差异成为未解之谜。

为填补这一空白，意大利IRCCS Sacro Cuore Don Calabria医院领衔的23家中心开展了这项名为Real-Combo Lung的观察性研究。研究人员收集了2022年4月至2023年12月期间495例PD-L1<50%的mNSCLC患者数据，其中348例接受帕博利珠单抗联合化疗，147例接受纳武利尤单抗/伊匹木单抗联合化疗。通过多变量Cox回归分析和Kaplan-Meier生存曲线，评估了两组在真实世界环境中的疗效差异。

研究采用回顾性与前瞻性结合的设计，主要终点为无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)，次要终点包括化疗相关不良事件和免疫相关不良事件(irAEs)的发生率。数据收集采用标准化电子表格，统计分析使用R软件(4.4.1版)，通过加权Schoenfeld残差检验比例风险假设。值得注意的是，该研究纳入了10% ECOG PS≥2和28%使用基线糖皮质激素的患者，更贴近真实临床场景。

患者特征与疗效分析
入组患者中位年龄68.2岁，18%超过75岁，较临床试验人群更具代表性。纳武利尤单抗/伊匹木单抗组PD-L1<1%患者比例显著更高(57.6% vs 39.5%)，且更多使用基线糖皮质激素(37.3% vs 23.9%)。全组中位随访11个月时，整体中位PFS达10.9个月(95%CI 9.6-13)，OS达21.1个月(95%CI 16.8-未达到)。多变量分析显示，ECOG PS≥2、PD-L1<1%、鳞癌、基线糖皮质激素使用以及存在中枢神经系统(CNS)、骨或肝转移是预后不良的独立预测因子。

治疗方案对比
两组疗效无统计学差异：帕博利珠单抗组中位PFS 11.8个月(95%CI 9.8-14.3) vs 纳武利尤单抗/伊匹木单抗组9.8个月(95%CI 7.5-15.7)，风险比(HR)0.86(p=0.3)；OS分别为21.3个月(95%CI 16.1-未达到) vs 20.6个月(95%CI 15.4-未达到)，HR 1.03(p=0.9)。但在PD-L1 1-49%亚组中，纳武利尤单抗/伊匹木单抗组显示出OS优势(未达到 vs 22.4个月，HR 2.10,p=0.011)。

安全性特征
毒性谱呈现显著差异：帕博利珠单抗组化疗相关不良事件发生率更高(任何级别71.8% vs 44.9%，3-4级17.8% vs 6.8%)，而纳武利尤单抗/伊匹木单抗组irAEs更常见(任何级别52.4% vs 37.4%，3-4级21.7% vs 8.1%)。两组治疗终止率(12.1% vs 13.6%)和致死性不良事件(各1例)无差异。

这项发表在《Cancer Immunology, Immunotherapy》的研究具有重要临床价值：首先，证实了两种方案在真实世界中的等效性，为临床选择提供了依据；其次，首次系统比较了不同免疫联合方案的毒性特征，提示帕博利珠单抗方案更适合化疗耐受性好的患者，而纳武利尤单抗/伊匹木单抗方案需更密切监测irAEs；最后，研究纳入了临床试验常排除的老年和体能状态较差患者，证实化疗免疫联合治疗对≥75岁患者同样有效(HR 0.84)，破解了CheckMate-9LA试验遗留的争议。这些发现为个体化治疗决策提供了重要参考，尤其对PD-L1低表达患者的临床管理具有指导意义。