CD38highCD16low NK细胞通过破坏免疫监视促进肿瘤生长的机制研究

本研究揭示了CD38highCD16low NK细胞在多种癌症患者外周血中比例显著升高，通过转录组学和代谢组学分析发现其具有独特的HSPA1B低表达和ADO高分泌特征。研究人员证实这类NK细胞通过CD38-Sirt1/NF-κB通路抑制免疫监视功能，促进Treg细胞分化和肿瘤微环境免疫逃逸，为肿瘤免疫治疗提供了新靶点。

　　

在肿瘤免疫治疗领域，自然杀伤细胞（NK细胞）的功能失调一直是困扰科学家的难题。传统观点认为NK细胞是抗肿瘤的"先锋部队"，但近年研究发现某些特殊亚群的NK细胞可能反而会助纣为虐。特别是CD38⁺NK细胞，这个在自身免疫病中表现活跃的亚群，在肿瘤微环境中究竟扮演什么角色？这个问题直接关系到能否开发出更精准的免疫治疗方案。

青岛大学附属医院医学研究中心的研究人员开展了一项突破性研究。他们发现，在结直肠癌（CRC）、胃癌等多种癌症患者的外周血中，CD38^highCD16^low NK细胞比例异常升高。这些"叛变"的免疫细胞不仅丧失了杀伤肿瘤的能力，反而成为肿瘤生长的"帮凶"。相关成果发表在《Cancer Immunology, Immunotherapy》上，为理解肿瘤免疫逃逸机制提供了全新视角。

研究采用了多组学联用技术：通过流式细胞术分析临床样本中NK细胞亚群比例；利用转录组学和代谢组学解析分子特征；建立CD38基因敲除小鼠模型验证功能；结合体外共培养实验评估对肿瘤细胞的影响。

CD38⁺NK细胞在肿瘤中的分布特征
研究发现，在CRC等6种癌症患者外周血中，CD38⁺NK细胞比例较健康人显著增加20-30%。免疫荧光显示这类细胞大量浸润肿瘤组织，而在正常组织中几乎绝迹。

功能学验证
来自CRC患者的CD38⁺NK细胞表现出：

• 杀伤能力下降32%（从32.13%降至20.05%）
• 促进SW480肿瘤细胞增殖15%
• 抑制肿瘤细胞凋亡20%
• 分泌TGF-β增加而TNF-α减少

分子机制解析
转录组发现HSPA1B表达显著降低，代谢组显示ADO水平升高。机制上：

• CD38表达上调抑制Sirt1/Sirt6
• 导致NF-κB信号通路激活
• 促进Treg分化（增加2倍）
• 降低NAD⁺水平（从397.2降至208.8 pmol/L）

动物模型验证
CD38 KO小鼠移植MC38肿瘤细胞后：

• 肿瘤体积缩小
• Treg比例降低
• Th1细胞比例回升

这项研究首次系统阐明了CD38^highCD16^low NK细胞通过"CD38-Sirt1/NF-κB-HSPA1B"分子轴破坏免疫监视的新机制。不仅解释了为何某些NK细胞会"助纣为虐"，更为重要的是，提示靶向CD38可能通过多重机制恢复抗肿瘤免疫：既可直接增强NK细胞杀伤功能，又能阻断免疫抑制性微环境形成。该发现为开发基于NK细胞亚群精准调控的联合免疫疗法提供了理论依据，具有重要的临床转化价值。