通过TGF-β1抑制剂联合Pluronic F-127微球递送系统增强吉西他滨对膀胱癌的治疗效果

本研究针对膀胱癌高复发率和吉西他滨单药疗效有限的问题，开发了基于Pluronic F-127的微球(MSs)递送系统，联合TGF-β1抑制剂LY3200882增强吉西他滨疗效。结果显示，该策略显著促进癌细胞凋亡、抑制侵袭，并在体内外实验中证实其协同抗肿瘤作用，为膀胱癌治疗提供了新型靶向递送方案。

　　

膀胱癌作为全球第九大常见恶性肿瘤，其高复发率和治疗耐药性一直是临床难题。吉西他滨(Gemcitabine)虽被用于非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)治疗，但存在疗效有限和骨髓抑制等副作用。更棘手的是，肿瘤微环境中的转化生长因子-β1(TGF-β1)可通过促进上皮-间质转化(EMT)增强癌细胞侵袭性，并导致化疗耐药。如何突破这些瓶颈，成为提高膀胱癌治疗效果的关键。

中南大学湘雅医院泌尿外科的研究团队创新性地将TGF-β1抑制剂与药物递送技术相结合，在《Journal of Biological Engineering》发表研究成果。他们发现特异性TGF-β1抑制剂LY3200882能显著增强吉西他滨对膀胱癌细胞的杀伤效果，并开发出Pluronic F-127基微球(MSs)实现药物的缓释递送。这种双管齐下的策略不仅解决了药物递送效率问题，还通过靶向EMT通路克服了肿瘤耐药性。

研究采用CCK-8法检测细胞活力、流式细胞术分析凋亡、Transwell实验评估侵袭能力等关键技术，并建立小鼠皮下肿瘤模型验证疗效。通过高效液相色谱(HPLC)测定药物负载效率，动态光散射分析微球粒径分布，扫描电镜(SEM)观察形貌特征，确保递送系统的稳定性。

TGF-β1抑制剂对膀胱癌细胞的作用机制

实验显示2.5μM LY3200882处理48小时可显著抑制5637和SW780细胞活力（下降约40%），其效果优于同类抑制剂LY2109761。该抑制剂通过上调凋亡标志物Cleaved-caspase 3（增加2.1倍）和上皮标志物E-cadherin（增加1.8倍），同时下调增殖标志物Ki-67和侵袭相关蛋白MMP-2/MMP-9（均降低50%以上），有效逆转EMT进程。

吉西他滨与抑制剂的协同效应

在吉西他滨敏感细胞中，1μM吉西他滨联合LY3200882使细胞凋亡率从单药的15%提升至32%，侵袭细胞数减少68%。而对吉西他滨低敏的UMUC3细胞，联合用药仍能显著抑制其活性，表明该策略可突破传统化疗耐药限制。

微球递送系统的特性与优势

制备的载药微球粒径约300nm，药物负载效率达75.88%（吉西他滨）和77.53%（LY3200882）。体外释放实验显示48小时内持续释放药物，pH稳定性测试证实其在酸性肿瘤微环境中保持结构完整。更重要的是，微球封装使吉西他滨对正常成纤维细胞的毒性降低83%。

体内抗肿瘤效果验证

在SW780移植瘤模型中，吉西他滨+LY3200882微球组肿瘤体积减少72%，显著优于游离药物组（49%）。病理分析显示治疗组肿瘤血管密度降低60%，且免疫印迹证实Ki-67表达下降而Cleaved-caspase 3上升。全身毒性评估显示血清ALT、AST等指标均正常，膀胱局部给药也未引起明显上皮损伤。

这项研究开创性地将TGF-β信号通路抑制与智能递送系统结合，解决了膀胱癌治疗中药物递送效率与肿瘤微环境调控的双重挑战。Pluronic F-127微球不仅延长了药物作用时间，其pH响应特性更实现了肿瘤靶向释放。特别值得注意的是，该策略对传统化疗不敏感的基底型膀胱癌细胞（如UMUC3）仍显示显著效果，为临床难治性病例提供了新思路。未来研究可进一步优化微球配方，探索其在肌层浸润性膀胱癌中的应用潜力。