中国婴儿ELANE基因新发错义变异c.170 C>A致先天性中性粒细胞减少症的首次报道：病例分析与表型多样性启示

本研究报道了中国大陆首例由ELANE基因c.170 C>A(p.Ala57Asp)新发错义变异导致的先天性中性粒细胞减少症(CN)中间表型病例。通过全外显子测序(WES)和蛋白结构预测，证实该罕见变异的致病性，揭示了Ala57位点突变导致的表型异质性，为ELANE相关CN的临床管理提供新证据。患儿表现为持续性ANC<1.5×109/L伴周期性波动，强调监测炎症标志物(hsCRP)对无G-CSF治疗患者的指导价值。

　　

先天性中性粒细胞减少症(CN)是一种罕见的血液系统遗传病，患者因中性粒细胞严重缺乏而反复发生致命感染，甚至可能进展为骨髓增生异常综合征(MDS)或急性白血病。尽管ELANE基因变异是CN最常见的遗传病因，但基因型与表型的复杂关系始终是临床难题——为何相同变异在不同患者中会表现为严重先天性中性粒细胞减少症(SCN)或周期性中性粒细胞减少症(CyN)？这种"同源异形"现象背后的分子机制亟待破解。

广州中医药大学第二附属医院（广东省中医院）儿科团队发现了一例特殊病例：一名中国男婴自新生儿期即出现持续性中性粒细胞减少(ANC<0.5×10⁹/L)，伴反复感染和口腔溃疡。令人困惑的是，他的中性粒细胞计数呈现周期性波动，既不符合典型SCN特征，又不同于经典CyN表现。为揭开谜底，研究人员展开了多维度探索。

研究采用四大关键技术：1) 全外显子测序(WES)结合Sanger验证发现ELANE基因c.170 C>A新发变异；2) 12种生物信息学工具(CADD/MutPred等)进行致病性预测；3) SWISS-MODEL模拟Ala57Asp突变对中性粒细胞弹性蛋白酶(NE)三维结构的影响；4) 长达20周的绝对中性粒细胞计数(ANC)动态监测揭示周期性波动模式。

临床特征与实验室检查
患儿骨髓穿刺显示粒系成熟障碍伴单核/嗜酸细胞增多，符合CN典型特征。值得注意的是，其ANC在感染期偶可>1.0×10⁹/L，但持续<1.5×10⁹/L，呈现"中间表型"。

显示其独特的周期性波动模式。

遗传学分析
该变异在gnomAD东亚人群频率为0，蛋白结构预测显示：亲水性的Asp57替代疏水性Ala57，通过增加氢键结合改变NE空间构象。ACMG标准判定为致病性变异(PS4+PS1+PM1+PS2)。

治疗与转归
在未使用G-CSF情况下，通过hsCRP指导的预防性抗生素策略（hsCRP>20 mg/L启动治疗），患儿21月龄后未再出现重症感染。这为拒绝G-CSF治疗的CN患者提供了替代管理方案。

这项研究具有三重里程碑意义：首先，c.170 C>A变异是东亚人群首次报道，拓展了ELANE突变谱；其次，Ala57Asp变异表现出介于SCN与CyN之间的中间表型，证实同一位点突变可导致疾病谱多样性；最后，提出的hsCRP监测策略为特殊患者群体提供临床实践新思路。

值得关注的是，既往报道的Ala57Val/Thr变异均导致SCN，而韩国报告的Ala57Asp病例表现为CyN。本病例的"中间表型"提示：Ala57位点突变可能通过差异化的内质网应激(UPR)强度影响疾病严重程度。未来需要建立国际注册系统，追踪该变异患者的长期预后（特别是MDS/AML转化风险），并开发NE活性检测等新型鉴别诊断工具。