综述：新型含苯并[d]异噻唑-3(2H)-酮-1,1-二氧化物的1,2,3-三唑啉衍生物的设计、合成及抗菌抗氧化评价

这篇综述报道了以糖精钠为起始原料，通过烯丙基化、点击化学合成及碱性水解等步骤，构建含1,2,3-三唑啉和苯并异噻唑酮骨架的14种新型化合物（2a-g, 3a-g）。研究采用FT-IR、1H-NMR和13C-NMR进行结构表征，并通过分子对接证实其对大肠杆菌二氢叶酸还原酶（DHFR, PDB:6ul7）具有良好结合活性，部分化合物展现出抗菌和抗氧化潜力，为开发新型抗菌剂提供了候选分子。

　　

研究背景

近年来，耐药菌株的涌现使得开发新型抗菌剂成为迫切需求。二氢叶酸还原酶(DHFR)作为叶酸代谢通路中的关键酶，催化二氢叶酸还原为四氢叶酸（THF），直接影响细菌DNA合成。该研究将1,2,3-三唑啉（具有广谱生物活性）与苯并[d]异噻唑-3(2H)-酮-1,1-二氧化物（已知抗菌片段）进行分子杂交，旨在获得双重作用机制的抗菌候选化合物。

合成路线

合成策略以糖精钠为起始原料：

1. N-烯丙基化反应：与烯丙基氯反应生成N-烯丙基糖精（1）

2. 点击化学：与不同芳香叠氮化合物通过[3+2]环加成得到1,2,3-三唑啉衍生物（2a-g）

3. 碱性水解：在强碱条件下开环形成羧酸衍生物（3a-g）

所有产物均通过FT-IR确认特征官能团（如C=O 1720 cm^-1），部分化合物通过¹H-NMR（δ 7.8-8.2 ppm三唑质子信号）和¹³C-NMR进行结构确证。

生物活性评价

抗菌实验显示部分化合物对大肠杆菌具有显著抑制活性，尤其含硝基取代基的衍生物（2d, 3d）表现出最低MIC值。抗氧化测试采用DPPH法，发现苯环上供电子基团（如-OH）能增强自由基清除能力。

分子对接研究

以DHFR晶体结构（6ul7）为靶点，对接结果显示：

• 三唑啉环与Asp27形成氢键

• 苯并异噻唑酮片段嵌入疏水口袋（Phe31/Val93）

• 羧酸衍生物（3a-g）与Arg57存在盐桥作用

  结合能计算（ΔG < -8.5 kcal/mol）证实其结合稳定性优于对照药物甲氧苄啶（TMP）。

结论与展望

该研究成功构建了结构新颖的DHFR抑制剂，其中化合物3d兼具抗菌（MIC = 4 μg/mL）和抗氧化（IC₅₀ = 12 μM）双重活性。后续研究将优化药代动力学性质，并探索其对临床耐药菌株的抑制作用。