ASXL1基因突变谱在急性髓系白血病风险评估中的作用：来自巴基斯坦人群的遗传学证据

本研究针对急性髓系白血病(AML)患者ASXL1基因突变谱开展深度分析，通过Illumina NextSeq500测序技术检测38例巴基斯坦AML患者样本，发现ASXL1外显子12-13区域存在8个罕见变异，其中p.G1336S错义突变与不良预后显著相关。研究证实ASXL1+（TP53/FLT3/NPM1阴性）患者总生存期显著缩短（p<0.05），为南亚人群AML精准诊疗提供了重要分子标志物。

　　

急性髓系白血病(AML)作为成人最常见的急性白血病，近三十年来发病率上升15%，其治疗面临化疗耐药和高复发率的严峻挑战。尽管造血干细胞移植等治疗手段不断进步，约40%患者仍会出现复发。这种临床困境的背后，是AML高度的基因组异质性——就像一群戴着不同面具的敌人，需要精准的分子特征识别才能制定有效对策。

位于20号染色体的ASXL1基因，正是解码这些"分子面具"的关键靶点之一。这个编码1541个氨基酸的蛋白，通过ASXH和PHD结构域调控表观遗传修饰，其突变会导致C端截短，与AML-M5亚型和复杂核型密切相关。既往研究显示，ASXL1突变患者死亡率增加3.48倍，但相关研究多基于欧美人群，南亚人群数据严重缺失。

为填补这一空白，来自也门公共卫生与人口部（Ministry of Public Health and Population, Hadhramout, Yemen）的Salem Ahmed Bamusa团队联合巴基斯坦卡拉奇大学基因组研究中心，首次对巴基斯坦AML患者的ASXL1突变谱进行系统分析。研究人员采用Illumina NextSeq500测序平台，对38例患者进行靶向测序，通过严格的生物信息学流程（包括FastQC质控、BWA-MEM比对、GATK变异检测等）锁定致病突变，并与1000基因组计划及TCGA数据库进行跨人群比较。

主要技术方法包括：1）从外周血提取DNA进行Illumina文库制备；2）靶向富集ASXL1基因外显子区域；3）采用2×75bp双端测序策略；4）通过ANNOVAR等工具进行变异功能注释；5）利用Kaplan-Meier曲线分析患者生存数据。

ASXL1突变谱特征

研究发现每例患者平均携带1.13个ASXL1变异，显著高于健康人群（0.023-0.060变异/人）。在外显子12-13热点区域鉴定出8个罕见变异，包括两个患者共有的p.G1397S错义突变（NM_015338转录本）。Phyre2蛋白结构预测显示，该突变导致Asxl1蛋白"高尔夫球杆状"结构域变为"S型"，溶剂可及表面积减少54.52?²，提示功能损害。

临床预后关联

排除TP53/FLT3等已知不良预后突变患者后，ASXL1+组中位生存期显著缩短（p<0.05）。与TCGA数据（n=126）趋势一致：ASXL1突变患者平均生存418.6天，较野生型患者（1074天）缩短2.56倍。

跨人群比较

巴基斯坦AML的ASXL1外显子变异频率（0.184/人）远超全球人群（0.037-0.061/人）。不同于TCGA报道的p.G738Dfs*6等突变，本研究发现的p.G1397S是南亚人群特有的潜在致病位点。

这项发表于《BMC Genomic Data》的研究具有三重意义：首先，证实ASXL1突变是独立于TP53等基因的预后标志物，为WHO 2022年AML分子分型提供了南亚人群证据；其次，发现p.G1397S等新型变异，为靶向药物开发提供新靶点；最后，建立适用于资源有限地区的ASXL1检测方案，推动精准医疗在发展中国家落地。正如研究者强调，扩大样本量并开展功能验证将是下一步重点，这或许能揭开ASXL1突变致AML的精确分子机制，为破解治疗耐药难题带来曙光。