铁死亡相关生物标志物与治疗靶点在特发性肺动脉高压中的整合生物信息学鉴定

本研究针对特发性肺动脉高压(IPAH)这一罕见且致命的肺血管疾病，通过整合生物信息学方法筛选出6个铁死亡相关差异表达基因(DE-FRGs)，其中PRDX1和TNFAIP3被证实为最具潜力的诊断标志物。研究人员结合机器学习算法和单细胞测序技术，揭示了这些基因通过调控细胞周期、免疫应答和血管收缩等通路参与IPAH发病机制，为PPPM（预测性、预防性及个体化医疗）策略提供了新靶点。

　　

特发性肺动脉高压(IPAH)是一种以肺血管重构和右心衰竭为特征的致命性疾病，5年生存率不足50%。尽管已知BMPR2等基因突变与其相关，但铁死亡（一种铁依赖性细胞死亡形式）在IPAH中的作用仍存在争议。中南大学湘雅二医院心血管外科的研究团队通过整合多组学数据，首次系统揭示了铁死亡相关基因在IPAH中的调控网络，相关成果发表于《Scientific Reports》。

研究人员从GEO数据库获取GSE48149等5个数据集，采用差异表达分析筛选出27个铁死亡相关差异基因(DE-FRGs)。通过LASSO回归和SVM-RFE机器学习算法，最终锁定KEAP1、TNFAIP3、MEG3、NFS1、PRDX1和BEX1这6个核心基因。研究结合CIBERSORT免疫浸润分析、单细胞测序验证(GSE169471)和ceRNA网络构建等技术，发现PRDX1下调会激活溶酶体通路，而TNFAIP3上调与中性粒细胞浸润正相关。

关键发现

1. 差异基因筛选：在237个铁死亡相关基因中鉴定出15个下调、12个上调的DE-FRGs，其中KEAP1和PRDX1显著低表达，而TNFAIP3和BEX1高表达。

   

2. 通路分析：PRDX1通过调控嘌呤代谢和ABC转运体影响内皮功能，TNFAIP3则通过MODY（青少年发病的成年型糖尿病）通路参与免疫应答。

3. 免疫微环境：IPAH患者中活化NK细胞和M1型巨噬细胞增多，且TNFAIP3与中性粒细胞浸润呈正相关(r=0.62)。

4. 药物预测：DGIdb数据库显示KEAP1抑制剂巴多索隆和TNFAIP3抑制剂乌司奴单抗可能成为潜在治疗药物。

讨论与意义

该研究首次建立IPAH的铁死亡基因特征谱，证实PRDX1和TNFAIP3可作为诊断标志物。PRDX1作为抗氧化蛋白，其下调可能导致内皮细胞铁死亡加剧血管重塑；而TNFAIP3的促炎特性提示免疫调节在IPAH中的关键作用。研究为开发靶向铁死亡的个体化治疗方案提供了理论依据，尤其对合并铁代谢异常的IPAH患者具有重要临床价值。未来需进一步验证这些标志物在动态监测和疗效评估中的应用潜力。