小脑篮状细胞通过HCN1通道调控低频平行纤维-浦肯野细胞信号传递的机制研究

本研究揭示了小脑分子层抑制性中间神经元——篮状细胞(BC)通过HCN1通道调控浦肯野细胞(PC)低频响应的新机制。意大利帕维亚大学团队结合电生理记录与多室计算模型，发现BC通过激活PC胞体HCN1通道形成高频滤波特性，与星状细胞(SC)的低频滤波形成互补，共同塑造了小脑皮层信号处理的频率带宽。该成果发表于《Scientific Reports》，为理解小脑信息过滤的细胞机制提供了重要理论依据。

　　

小脑作为运动协调和学习的核心中枢，其分子层神经环路的信息处理机制一直是神经科学的重要课题。传统观点认为，分子层的两种主要抑制性中间神经元——篮状细胞(Basket Cell, BC)和星状细胞(Stellate Cell, SC)功能相似，均通过GABA能突触抑制浦肯野细胞(Purkinje Cell, PC)放电。然而，这两种细胞在解剖学上的显著差异（BC靶向PC胞体和轴突起始段，SC靶向树突）暗示可能存在功能分化。更关键的是，BC特有的"篮状"突触结构如何影响PC的信号整合，以及HCN1（超极化激活的环核苷酸门控通道）在PC胞体的富集是否参与这一过程，仍是未解之谜。

意大利帕维亚大学(University of Pavia)脑与行为科学系的Stefano Masoli团队通过整合电生理实验与计算建模，首次揭示了BC通过HCN1通道实现低频信号过滤的独特机制。研究发现，BC与SC虽然具有相似的固有电活动特性（自发放电频率14.7±2.2 Hz），但在响应平行纤维(Parallel Fiber, pf)爆发刺激时，BC表现出更强的短时程易化(STF)，特别是在≥50 Hz高频刺激下EPSC（兴奋性突触后电流）增幅显著高于SC。通过构建包含精确形态学和离子通道分布的多室模型，团队发现BC通过激活PC胞体高密度的HCN1通道（电导比树突区高1000倍），在低频刺激（4-20 Hz）时产生显著的电流分流效应，将PC输出频率降低达50%。这种频率选择性与SC在树突区的高频滤波形成互补，共同构成小脑皮层信号处理的"带通滤波器"。

研究主要采用四种关键技术：1) 急性小脑切片制备与全细胞膜片钳记录，分析BC固有电生理特性；2) 共聚焦显微镜三维重建BC形态学特征；3) 基于BluePyOpt平台的遗传算法优化离子通道参数；4) 整合BC、SC和PC模型的网络仿真，探索不同频率pf输入下的信息处理机制。

Basket cell生理学与建模
通过电生理记录结合四组BC形态学重建模型，证实BC具有典型的自发放电（14.7±2.2 Hz）和爆发-暂停响应模式。模型精确复现了实验数据，包括输入电阻（1.06±0.12 GΩ）、动作电位特性（幅值51.91±2.65 mV）以及超极化诱导的sag电位（4.0±0.74 mV）。

平行纤维-篮状细胞突触的频率依赖性短时程动力学
pf-BC突触在50-200 Hz刺激时表现出独特的双相STF-STD（短时程抑制）曲线，与pf-SC突触相比，BC的EPSC增幅更显著（200 Hz时达180%）。这种差异源于BC突触较低的释放概率（U=0.13）和特定的恢复时间常数（τ=35.1 ms）。

篮状细胞输入-输出增益函数的频率依赖性
BC对pf爆发的响应增益随频率单调递增，在100 Hz刺激时输出增益比SC高30%，表明其对高频信号更强的转导能力。

篮状细胞过滤浦肯野细胞响应的预测
关键发现是BC通过激活PC胞体HCN1通道实现低频滤波：GABA_A受体介导的超极化缓慢激活HCN1（时间常数约200 ms），产生的分流电导（g_HCN1）是GABA电导的20倍，有效抑制了pf兴奋性电流向轴突起始段(AIS)的传递。当BC与SC共同激活时，PC响应曲线呈现典型的带通特性，BC控制低频段（<50 Hz），SC调控高频段（>50 Hz）。

这项研究首次阐明了BC与SC通过空间分离的抑制机制实现频率分选的功能原理。BC利用PC胞体HCN1通道的慢动力学特性，将低频信号过滤与高频信号增强相结合，扩展了小脑适应性滤波理论。这一发现为理解小脑在运动协调和时序控制中的精细调控提供了新视角，并为相关运动障碍疾病的机制研究提供了潜在靶点。未来研究可进一步探索HCN1通道调控与可塑性在小脑学习中的作用，以及不同PC亚型（如Zebrin+/-）中该机制的异质性。