TMPRSS9基因作为血清钾离子调控的性别特异性修饰因子：从人类遗传学到小鼠模型验证

本研究通过候选基因关联分析首次发现TMPRSS9基因与女性血清K+水平变化显著相关。研究人员构建Tmprss9基因敲除小鼠模型，通过低钾(LKD)和高钾(HKD)饮食干预，发现雄性KO小鼠在HKD条件下出现血清K+滞留，而两性KO小鼠在LKD时均表现血清Na+降低。该研究揭示了TMPRSS9在电解质平衡中的性别二态性调控作用，为高血压个体化治疗提供新靶点。

　　

在全球超过10亿高血压患者的背景下，电解质平衡调控机制研究具有重要意义。尽管已知膳食钾(K⁺)摄入可调节血压，但个体对钾敏感性差异的遗传基础仍不清楚。尤其值得注意的是，临床数据显示女性更易出现低钾血症，这种性别差异背后的分子机制亟待阐明。瑞士洛桑大学（University of Lausanne）生物医学系的研究团队在《Scientific Reports》发表的研究，通过创新性地结合人类遗传学分析和动物模型验证，揭示了跨膜丝氨酸蛋白酶TMPRSS9在钾离子调控中的重要作用。

研究采用多学科交叉方法：首先对949人的SKIPOGH队列进行候选基因分析；利用CRISPR-Cas9技术构建Tmprss9条件性和完全性敲除小鼠；通过代谢笼监测系统评估电解质平衡；采用Western blot检测钠氯同向转运体(NCC)和上皮钠通道(ENaC)等关键转运蛋白表达；结合实时定量PCR分析基因表达谱。

研究结果部分，"TMPRSS9被确定为女性钾敏感性的候选基因"显示，基因评分分析发现TMPRSS9位点与女性血清K⁺变异显著相关(p=9.96×10^-5)，而男性未达统计学意义。在"Tmprss9 KO小鼠存活且雄性Tmprss9 KO小鼠在高钾挑战后保留K⁺"部分，发现雄性KO小鼠在5% HKD时血清K⁺显著升高(0.5mmol/L)，而两性KO小鼠在LKD时血清Na⁺均降低约3mmol/L。"NCC和ENaC蛋白丰度在WT和KO小鼠中相似"部分显示，虽然总NCC蛋白无差异，但雌性KO小鼠在LKD时p58-NCC磷酸化/NCC比值显著增加，提示Tmprss9缺失可能增强NCC活性。

在讨论部分，研究强调了三个关键发现：首先，这是首次报道TMPRSS9在电解质平衡中的性别二态性作用，解释了临床观察到的女性低钾血症易感性；其次，小鼠模型揭示Tmprss9缺失导致雄性特异性钾代谢紊乱，而钠代谢异常存在于两性，暗示该基因在不同电解质调控中存在机制差异；最后，研究建立了从人类遗传学到动物模型的功能验证研究范式，为高血压的精准医疗提供新思路。特别值得注意的是，虽然TMPRSS9作为跨膜丝氨酸蛋白酶的具体底物尚不明确，但其可能通过调节肾脏远端小管转运体活性来影响电解质平衡，这为后续机制研究指明了方向。

这项研究的临床意义在于，TMPRSS9基因变异可能成为预测女性利尿剂相关低钾血症风险的生物标志物，并为开发新型钾调节药物提供潜在靶点。同时，研究强调在高血压治疗中需考虑性别特异性因素，为个体化治疗策略的制定提供了重要理论依据。