高血糖通过RAGE轴诱导自主神经元线粒体异常：糖尿病周围神经病变的新机制

本研究揭示了高血糖环境下RAGE（晚期糖基化终末产物受体）在自主神经元线粒体损伤中的关键作用。通过构建STZ诱导的糖尿病小鼠模型和体外高糖培养的SCG神经元，研究人员发现RAGE缺失可阻止线粒体肿胀、嵴结构破坏及运输失衡，并首次证实RAGE蛋白定位于线粒体。该研究为糖尿病自主神经病变的靶向治疗提供了新思路，发表于《Scientific Reports》。

　　

糖尿病引发的周围神经病变（Diabetic Peripheral Neuropathy, DPN）是困扰全球数亿患者的严重并发症，其中自主神经功能障碍可导致心律失常、胃肠麻痹甚至猝死。尽管已知高血糖会引发线粒体功能紊乱，但究竟是什么分子机制将“甜蜜的毒药”转化为神经元损伤，一直是未解之谜。加拿大萨斯喀彻温大学（University of Saskatchewan）解剖生理药理系的研究团队发现，晚期糖基化终末产物受体（Receptor for Advanced Glycation End-products, RAGE）竟是连接高血糖与线粒体损伤的关键分子桥梁。

研究人员采用多维度技术手段展开攻关：通过透射电镜观察STZ诱导的糖尿病小鼠颈上神经节（Superior Cervical Ganglion, SCG）线粒体超微结构；利用活细胞成像追踪MITO-EGFP标记的线粒体动态运输；采用ATP检测试剂盒量化能量代谢；并通过亚细胞分级分离结合免疫印迹证实RAGE的线粒体定位。特别值得注意的是，实验组别设置了野生型（WT）与RAGE基因敲除（KO）小鼠的严格对照。

线粒体形态学的RAGE依赖性改变

电镜分析显示，糖尿病WT小鼠SCG神经元中50%线粒体出现嵴结构崩解和空泡化，而RAGE KO小鼠即使在高血糖状态下仍保持80%的正常线粒体。体外实验中，25 mM高糖培养使WT神经元线粒体长度缩短40%，但KO神经元却未出现这种碎片化现象。有趣的是，使用非穿透性RAGE抑制剂FPS-ZM1仅能部分缓解该现象，暗示除膜结合型RAGE外，可能存在其他亚型参与调控。

线粒体运输的“单行道危机”

通过生成线粒体运动的kymograph（时空运动轨迹图），研究人员发现高糖处理的WT神经元出现运输失衡—— anterograde（顺向）运输线粒体比例增加20%，而retrograde（逆向）运输保持不变。这种“重输出轻回收”的模式可能导致损伤线粒体在神经末梢堆积。相比之下，RAGE KO神经元在高糖环境下仍能维持双向运输的平衡。

能量代谢的意外发现

ATP检测揭示惊人现象：RAGE KO神经元的基础ATP产量比WT低35%，且高糖处理未显著改变两组ATP水平。这提示RAGE可能具有维持基础能量代谢的生理功能，而不仅是介导病理损伤。

线粒体中的RAGE踪迹

在NGF分化的PC12_NGF细胞中，免疫印迹在线粒体富集组分检测到RAGE蛋白，其含量约为胞浆组的1/3。共聚焦显微镜进一步显示，SCG神经元中RAGE与线粒体标记物ATPB的共定位系数（Pearson系数0.16-0.19），为RAGE-线粒体直接互作提供了形态学证据。

这项研究首次阐明RAGE信号轴通过三重机制损害自主神经元：①破坏线粒体嵴结构完整性；②干扰双向运输平衡；③改变基础能量代谢。尤其重要的是，发现RAGE蛋白定位于线粒体，为理解糖尿病神经病变提供了新视角——高血糖可能通过RAGE直接“劫持”线粒体功能。研究团队负责人Veronica A. Campanucci指出，针对不同RAGE亚型的特异性抑制剂开发，或将成为治疗自主神经病变的新策略。该成果也为解释糖尿病患者常见的心率变异异常、消化功能紊乱等并发症提供了分子层面的理论支撑。