LAG3作为骨肉瘤预后和免疫生物标志物的多组学分析验证及其在泛癌中的潜在价值

本研究针对癌症免疫治疗中LAG3（淋巴细胞激活基因3）的生物学功能尚未系统阐释的问题，通过整合TCGA、GTEx等多组学数据，首次开展LAG3在33种癌症中的泛癌分析。研究人员发现LAG3表达与肿瘤分期、免疫微环境及患者预后显著相关，并通过体外实验证实LAG3促进骨肉瘤细胞增殖迁移。该研究为LAG3作为新型免疫治疗靶点提供了全面证据链，对癌症诊断和免疫治疗策略优化具有重要指导意义。

　　

癌症免疫治疗领域近年来取得突破性进展，但免疫检查点抑制剂（ICIs）的响应率仍不理想。作为PD-1/CTLA-4之后最具潜力的新靶点，Lymphocyte activation gene 3（LAG3）虽在部分癌症中被报道，但其在泛癌中的系统功能仍属空白。更关键的是，LAG3在恶性骨肿瘤骨肉瘤（OS）中的作用机制尚未阐明，这严重制约了靶向LAG3的精准治疗策略开发。

郑州大学人民医院河南省人民医院骨科的研究团队在《Scientific Reports》发表的重要研究，通过整合TCGA、GTEx等6大数据库的组学数据，结合体外实验和动物模型，首次完成LAG3在33种癌症中的多维度解析。研究采用生物信息学分析揭示LAG3表达谱与临床特征的相关性，通过TIMER2算法评估免疫浸润状态，并运用CCK-8、Transwell等技术验证LAG3对骨肉瘤细胞生物学行为的影响。特别值得注意的是，研究团队建立了BALB/c小鼠异种移植模型，采用shRNA干扰技术证实LAG3对肿瘤生长的调控作用。

研究结果部分，"Expression and mutation"揭示LAG3在BRCA、ESCA等9种癌症中显著高表达，其基因变异以扩增为主（19种癌症），且与RNA甲基化修饰密切关联。

"Correlation of LAG3 expression with clinical features"显示在肾癌（KIPAN/KIRC）中，LAG3表达与TNM分期呈正相关（P<0.0001），提示其可作为疾病进展标志物。"Diagnostic value"部分通过ROC曲线证实LAG3对嗜铬细胞瘤（PCPG）的诊断AUC达0.9以上。

在机制探索方面，"Correlation analysis of LAG3 with RNA modification genes"发现LAG3与m6A甲基化调控网络显著相关（R>0.4，P<0.001）。

最引人注目的是"LAG3 response to immunotherapy"部分，抗PD-1治疗队列分析显示高LAG3表达组客观缓解率提高40%（P=0.003），且生存期显著延长（HR=0.32）。动物实验证实LAG3敲除可使骨肉瘤体积缩小58%（P<0.01），其表达与CD8⁺T细胞浸润呈正相关（R=0.72）。

这项研究系统阐明了LAG3在泛癌中的分子特征和临床价值，首次证实其在骨肉瘤中的促癌功能。其创新性体现在三个方面：一是建立首个LAG3泛癌分析框架，揭示其诊断和预后价值；二是发现LAG3通过调节肿瘤干细胞特性（RNAss评分降低32%）和免疫微环境影响治疗效果；三是为骨肉瘤免疫治疗提供新靶点。这些发现为开发LAG3靶向药物提供了理论依据，对实现癌症精准免疫治疗具有重要转化意义。