B细胞中NFATc1缺失通过促进IL-10分泌型调节性B细胞分化缓解特应性皮炎

本研究针对特应性皮炎(AD)缺乏有效治疗手段的现状，揭示了转录因子NFATc1在B细胞中的关键调控作用。通过构建B细胞特异性NFATc1敲除小鼠模型，研究人员发现NFATc1缺失可促进B220+CD5+CD1dhi调节性B细胞(Bregs)分化并增强IL-10分泌，从而显著减轻钙泊三醇诱导的AD症状。该发现为靶向NFATc1治疗过敏性皮肤病提供了新策略。

　　

特应性皮炎(Atopic Dermatitis, AD)作为一种常见的慢性炎症性皮肤病，困扰着全球15-20%的儿童和1-3%的成年人。这种疾病以皮肤屏障功能障碍、剧烈瘙痒和反复发作的湿疹为特征，目前尚无根治方法。在AD发病机制中，过度活跃的2型免疫反应导致白细胞介素4(IL-4)、IL-13等促炎因子大量产生，进而引发免疫球蛋白E(IgE)水平升高和肥大细胞活化，形成恶性循环。尽管调节性B细胞(Regulatory B cells, Bregs)及其分泌的抗炎因子IL-10被认为可能缓解AD症状，但具体调控机制尚不明确。

针对这一科学问题，阿拉伯联合酋长国大学(United Arab Emirates University)生物学系的研究团队在《Scientific Reports》发表重要研究成果。他们发现转录因子NFATc1（活化T细胞核因子c1）在B细胞中扮演着"分子刹车"的角色，通过抑制IL-10产生而加剧AD症状。通过构建B细胞特异性NFATc1敲除小鼠(Nfatc1^f/fx mb1cre)，研究人员证明NFATc1缺失可显著减轻AD症状，这一保护作用与Bregs数量增加和IL-10分泌增强密切相关。转录组分析进一步揭示NFATc1缺陷B细胞中MAPK信号通路相关基因表达上调，为理解其分子机制提供了新视角。

研究采用多项关键技术方法：通过钙泊三醇(MC903)诱导建立AD小鼠模型；利用流式细胞术分析B细胞亚群特别是B220⁺CD5⁺CD1d^hi Bregs比例；采用ELISA检测血清IgE水平；进行RNA测序分析差异表达基因；通过体外B细胞培养和过继转移实验验证IL-10的功能作用。所有实验均使用6-8周龄C57BL/6小鼠，每组至少15只动物以确保统计学效力。

NFATc1 deficiency in B cells diminished AD responses

通过连续16天局部应用钙泊三醇成功建立AD模型后，研究人员观察到Nfatc1^f/fx mb1cre-AD小鼠耳部肿胀程度显著低于野生型AD小鼠(p=0.0258)。组织学分析进一步证实，NFATc1缺陷小鼠表皮增厚和细胞浸润程度明显减轻，表明B细胞中NFATc1缺失可有效缓解AD相关炎症反应。

NFATc1 deficiency in B cells resulted decreased serum IgE levels

血清学检测显示，野生型AD小鼠血清IgE水平显著升高(p=0.0190)，而NFATc1缺陷AD小鼠则保持稳定。这一发现提示NFATc1在B细胞中可能通过非IgE依赖途径调控AD发展，为理解AD发病机制提供了新视角。

NFATc1 deficiency in B cells increased the number of CD5⁺CD1d⁺ Bregs during AD

流式细胞分析揭示关键发现：虽然总B细胞比例在两组AD小鼠中无显著差异，但NFATc1缺陷AD小鼠的Bregs(B220⁺CD5⁺CD1d^hi)比例显著高于野生型AD组(p=0.0428)。这一结果首次将NFATc1与Bregs分化联系起来，为解释AD症状改善提供了细胞学基础。

NFATc1 deficiency resulted in increased IL-10 production in the Breg population

细胞内染色显示，NFATc1缺陷AD小鼠Bregs的IL-10分泌水平显著增加(p=0.0026)。通过体外实验证实，短链脂肪酸戊酸酯(pentanoate)处理的B细胞过继转移可减轻AD症状，直接证明IL-10在缓解AD中的关键作用。使用p38MAPK抑制剂SB202190可抑制Il10基因表达，表明MAPK通路参与IL-10调控。

Transcriptome analysis during AD in Nfatc1^f/f x mb1cre mice

RNA测序发现NFATc1缺陷B细胞中有927个差异表达基因(79个上调，848个下调)。KEGG分析显示MAPK信号通路显著富集，与IL-10调控机制一致。值得注意的是，染色质调节因子hmga1和离子通道蛋白pkd1l1等基因表达上调，可能共同促进B细胞应激反应和发育。

这项研究首次阐明NFATc1通过抑制Bregs分化和IL-10产生而加剧AD症状的分子机制。与现有免疫抑制剂不同，靶向NFATc1既能增强内源性抗炎因子IL-10分泌，又不会导致B细胞功能全面抑制，具有更好的安全性前景。研究不仅为AD治疗提供了新靶点，也为理解B细胞在过敏性疾病中的调控作用开辟了新途径。特别值得注意的是，研究人员采用的B细胞特异性敲除策略避免了全身性NFAT抑制带来的副作用，这种精准治疗思路对开发新一代抗过敏药物具有重要启示意义。未来研究可进一步探索NFATc1抑制剂与现有疗法的联合应用，以及在不同AD亚型患者中的转化潜力。