移动遗传元件介导的抗生素耐药性驱动艰难梭菌ST37/RT017的进化过程

浙江大学医学院附属第一医院团队针对全球流行的多重耐药艰难梭菌ST37/RT017基因型，通过基因组流行病学分析揭示其进化机制。研究发现该菌株通过Tn916（携带tet(M)）和Tn6194样元件（携带erm(B)）等移动遗传元件(MGEs)获得耐药基因，形成VL I至VL III的定向进化谱系，为临床抗生素合理使用提供重要依据。

　　

在全球范围内，艰难梭菌（Clostridioides difficile）感染已成为医院获得性腹泻的主要病因，其中ST37/RT017基因型因其独特的毒素A阴性/毒素B阳性（TcdA-/TcdB+）特征和多重耐药性备受关注。这种被称为"隐形杀手"的菌株曾在20世纪90年代引发大规模暴发，尤其在东亚地区流行率居高不下。更令人担忧的是，与其它常见型别相比，ST37/RT017对氟喹诺酮类和利福平等抗生素表现出更强的耐药性，这给临床治疗带来严峻挑战。

为揭示这一"超级细菌"的进化奥秘，浙江大学医学院附属第一医院传染病诊治国家重点实验室的研究团队开展了系统性研究。通过整合NCBI数据库的365株菌株基因组数据及自主分离的115株临床菌株，研究人员采用SPAdes组装、Prokka注释等生物信息学方法，结合BEAST进化分析和Roary泛基因组分析，绘制了ST37/RT017的完整进化图谱。

研究首先通过核心基因组SNP分析发现，ST37/RT017菌株呈现VL I→VL II→VL III的"巴士式"定向进化模式。贝叶斯进化分析将这一进化历程追溯至1961年左右，其中VL II（1975年）和VL III（1981年）的分化时间点与临床抗生素使用历史高度吻合。值得注意的是，耐药基因数量呈现明显递增趋势：VL I中位数为1个，VL II为5个，VL III达6个，这种"基因武器库"的扩充完美诠释了"适者生存"的进化法则。

深入分析发现，移动遗传元件(MGEs)是驱动进化的关键"推手"。Tn916转座子（携带tet(M)）在VL III和VL II中的检出率分别高达87.9%和92.6%，而VL I仅4.1%；Tn6194样元件（携带erm(B)）在VL II和VL III的分布分别为84.7%和25.3%。有趣的是，随着进化推进，erm(B)基因逐渐从转座子"跳槽"至染色体，这种"战略转移"可能减少了基因组复制负担，体现了细菌的精妙适应策略。

除耐药基因外，研究还发现氨基糖苷类耐药基因aac(6')-Ie-aph(2")-Ia和ant(6)-Ia在VL III的检出率高达98.9%和99.5%，gyrA(T82I)突变（导致氟喹诺酮耐药）在VL III更是达到98.4%。泛基因组分析显示，VL III具有更开放的基因组结构，其特有的srtB基因（编码胶原结合粘附素）可能增强了环境适应能力。

这项发表在《BMC Genomics》的研究首次系统阐明了抗生素选择压力下ST37/RT017的进化轨迹。研究揭示：水平基因转移（特别是通过MGEs）是该菌株适应性进化的核心机制；erm(B)和tet(M)等耐药基因的获得是分化为VL II和VL III的关键事件；而gyrA突变和srtB基因则赋予后续谱系更强的生存优势。这些发现为临床抗生素管理提供了重要启示——遏制耐药性传播需要建立全球联动的抗生素合理使用体系。

从公共卫生视角看，该研究不仅解释了ST37/RT017在东亚地区高流行的遗传基础，其建立的进化分析框架还可应用于其他耐药菌研究。正如研究者强调的，在抗生素滥用日益严重的今天，理解细菌进化规律对延缓"后抗生素时代"的到来具有重大战略意义。