GLUD1基因突变相关高胰岛素血症-高氨血症综合征：沙特阿拉伯病例系列研究及临床管理启示

本研究针对先天性高胰岛素血症(CHI)中罕见的GLUD1基因突变相关高胰岛素血症-高氨血症综合征(HI/HA)，通过分析5例沙特患者的临床数据，揭示了该病的基因型-表型关联及治疗响应特征。研究人员发现c.1493C>T等GLUD1突变导致胰岛素异常分泌和慢性高氨血症，证实二氮嗪(diazoxide)对多数患者有效，但部分出现神经系统后遗症。该研究为中东地区HI/HA的早期诊断和个体化治疗提供了重要依据。

　　

在新生儿低血糖的复杂病因谱中，先天性高胰岛素血症(CHI)因其潜在的神经损伤风险备受关注。其中由GLUD1基因突变引发的高胰岛素血症-高氨血症综合征(HI/HA)尤为特殊——患者不仅出现胰岛素异常分泌，还伴随持续性高氨血症，但氨水平升高程度远低于尿素循环障碍。这种"双高"现象背后的分子机制，以及不同人群中的临床表现差异，成为代谢遗传学研究的重要课题。

沙特阿拉伯国王费萨尔专科医院和研究中心的Miral M. Abdulghfar团队在《Journal of Medical Case Reports》发表了一项突破性研究。通过对5例沙特HI/HA患者的系统分析，研究人员首次揭示了中东地区GLUD1突变谱的特征：在c.1493C>T(p.Ser498Leu)等致病突变影响下，谷氨酸脱氢酶(GDH)活性异常增强，导致β细胞对氨基酸刺激过度敏感，同时肝脏氨代谢紊乱。这种独特的分子病理机制，解释了为何患者在空腹和蛋白饮食后均易发低血糖。

研究采用多学科交叉方法：通过全外显子测序鉴定GLUD1突变；采用安全禁食试验评估低血糖阈值；结合胰岛素/C肽检测和氨水平监测建立生化诊断模型；利用脑MRI评估神经损伤。特别值得注意的是，该研究纳入了从婴儿期到成年期的跨年龄段病例，其中1例39岁患者接受过胰腺切除术，为疾病长期管理提供了独特视角。

临床特征分析
所有病例均表现为反复低血糖（血糖1.8-2.4 mmol/L）伴不适当高胰岛素血症（胰岛素26.7-192 pmol/L），氨水平持续升高（109-300 μmol/L）。值得注意的是，40%病例携带c.1493C>T突变，提示该位点可能是沙特人群的热点突变。

神经系统的双重打击
病例3的脑MRI显示基底节囊性变和胼胝体变薄，病例5则遗留严重智力障碍。研究表明，低血糖性脑损伤与慢性高氨血症可能产生协同神经毒性，尤其当发作年龄<6个月时风险最高。

治疗响应差异
二氮嗪（5-13.9 mg/kg/day）在80%病例中有效控制低血糖，但需联合氢氯噻嗪减轻水钠潴留。PET显示病例4存在弥漫性胰腺摄取，提示GLUD1突变可能导致全胰腺功能亢进。

基因型-表型关联
除GLUD1外，40%病例携带PAH、ALDOB等次级基因突变，这些"基因双打击"可能与严重表型相关。例如病例3同时存在ALDOB突变，其发育迟滞程度显著重于单纯GLUD1突变者。

这项研究确立了HI/HA诊断的"金三角"标准：蛋白敏感性低血糖、中度高氨血症、GLUD1突变阳性。其临床意义在于：① 提出沙特人群GLUD1突变筛查优先位点；② 证实即使氨水平仅轻度升高，仍需警惕神经损伤风险；③ 为胰腺切除术的适应症选择提供新证据。

特别值得关注的是，研究中成人病例的长期随访数据颠覆了传统认知——即使成功控制低血糖，早年神经系统损伤仍可导致持续性功能障碍。这提示HI/HA的治疗窗口期可能早于既往预期，新生儿期筛查的实施迫在眉睫。研究人员建议对所有不明原因低血糖婴儿进行GLUD1检测，并对阳性者启动二氮嗪经验性治疗，同时定期评估脑发育状况。

该研究的创新性在于首次系统描绘了中东HI/HA患者的临床-遗传图谱，为国际CHI诊疗指南补充了重要族群数据。未来需要更大样本的多中心研究，以明确不同GLUD1突变对二氮嗪响应的预测价值，以及神经保护策略的最佳干预时机。