揭秘RYGB术后残胃蛋白质组学图谱：组织学稳态下的代谢影响新机制

本研究针对Roux-en-Y胃旁路术（RYGB）后残胃在代谢调节中的潜在作用，通过对比袖状胃切除术（SG）患者术中和RYGB术后>8个月的胃黏膜样本，首次揭示残胃组织学正常但蛋白质表达显著重塑的现象。研究发现，残胃黏膜中脂肪酸代谢和氧化磷酸化相关蛋白下调，而核糖体蛋白及胰酶（如CELA2A）表达上调，提示残胃通过蛋白质合成重组和胰酶反流参与代谢调控。这些发现为理解RYGB改善2型糖尿病（T2D）的非体重依赖机制提供了新视角。

　　

论文解读

肥胖已成为全球健康危机，而减重手术是病态肥胖患者唯一有效的长期干预手段。其中，Roux-en-Y胃旁路术（RYGB）因其对2型糖尿病（T2D）等代谢疾病的显著改善作用备受关注。有趣的是，患者在术后几天内血糖即可恢复正常，而此时体重尚未明显下降。这种"非体重依赖效应"暗示着胃肠道解剖结构改变触发了某种神秘机制。更令人费解的是，若通过胃管或胃-胃瘘管向被隔离的残胃重新注入食物，患者会出现糖尿病复发和体重反弹。这提示残胃可能分泌某种抑制代谢健康的因子——或许是一种"抗肠促胰岛素"。然而，由于伦理和技术限制，残胃在人体内的分子变化始终成谜。

为破解这一难题，瑞典哥德堡大学萨尔格伦斯卡学院（Sahlgrenska Academy, University of Gothenburg）的研究团队开展了一项开创性研究。他们巧妙利用临床资源：收集袖状胃切除术（SG）患者术中的胃黏膜样本（作为基线对照），并通过球囊肠镜获取RYGB术后>8个月患者的残胃样本。通过组织学评估结合定量非靶向蛋白质组学技术，首次绘制了残胃黏膜的分子图谱。相关成果发表于《Scientific Reports》，为代谢手术机制提供了全新见解。

核心方法学突破

1. 样本创新：纳入6例SG患者（术中获得胃底、胃体、幽门部黏膜）和6例RYGB术后患者（球囊肠镜取残胃对应部位样本），所有样本均经内镜确认无病理异常。

2. 多维分析：

   • 组织学：HE染色评估黏膜形态，Ki67免疫组化检测细胞增殖，嗜铬粒蛋白A（chromogranin A）免疫荧光标记肠内分泌细胞。

   • 定量蛋白质组学：采用TMT标记串联质谱技术，鉴定7,000余种蛋白，通过火山图、主成分分析（PCA）和STRING蛋白互作网络解析差异表达蛋白（DEPs）。

3. 统计 rigor：以错误发现率（FDR）<0.05且表达量变化≥50%为差异蛋白标准，确保结果可靠性。

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研究结果全景

1. 大体正常的残胃隐匿微观变革

尽管术后残胃内镜下呈现独特的"西瓜纹"样外观（黏膜红白相间条纹，Fig.1），组织学检测却显示其结构与术前胃黏膜高度相似：胃底腺、胃体腺和幽门腺均保持正常形态（Fig.2）。细胞增殖标记物Ki67阳性细胞仍富集于腺体（Fig.3），肠内分泌细胞数量也无显著变化（Fig.4）。这证实残胃虽被"闲置"，仍维持基础细胞活性。

2. 蛋白质组学揭示代谢通路重构

主成分分析（PCA）显示术后样本（尤其胃底）蛋白表达变异性增大（Fig.5），暗示手术诱导个体化重塑。核心发现包括：

• 代谢引擎关闭：术后残胃中脂肪酸代谢（脂肪酸结合蛋白FABP3）、氧化磷酸化（NADH脱氢酶复合体亚基NDUFS8/NDUFC2）、三羧酸循环（柠檬酸循环）和呼吸链（细胞色素C氧化酶COX5B）相关蛋白显著下调。

• 合成工厂启动：核糖体蛋白（如RPL35、RPS27A）和RNA代谢相关蛋白在术后样本中全面上调，提示蛋白质合成增强。

• 意外胰酶入侵：残胃内出现本应在胰腺表达的消化酶大幅上升，包括：

  • 胰弹性蛋白酶2A（CELA2A）——胃底/胃体表达激增>2倍（Fig.6B, Table 1）

  • 胰脂肪酶（PNLIP）、羧基酯酶（CEL）、磷脂酶A2（PLA2G1B）——全胃区域上调

    这些酶可能通过胆汁-胰液反流进入残胃。

3. 关键靶点锁定代谢调控核心

胃底（Fig.6）：

• 术前高表达：凋亡调控蛋白BCL2L13、红细胞骨架蛋白（如血影蛋白SPTB）

• 术后明星分子：CELA2A（上调>2倍）——既往研究提示其可增强胰岛素敏感性（Table 1）

胃体（Fig.7）：

• 术前特色酶：OXCT1（酮体分解关键酶）——可能与抑制肠促胰岛素有关（Table 2）

• 术后核心：胰酶（CELA3A、PNLIP）及细胞周期蛋白PBK

幽门部（Fig.8）：

• 术前保留：谷氨酰胺合成酶（GLUL）、转氨酶GPT

• 术后主导：核糖核苷酸还原酶（RRM2）、微丝骨架蛋白VIL1