基于FAERS数据库的血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂相关血栓栓塞事件药物警戒研究

本研究针对血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(VEGFR-TKIs)治疗中日益突出的血栓栓塞事件(TEEs)问题，通过挖掘FDA不良事件报告系统(FAERS)数据库，采用报告比值比(ROR)、比例报告比(PRR)等四种失衡分析方法，首次系统评估了8种VEGFR-TKIs与动脉/静脉血栓栓塞的关联性。研究发现低选择性高活性的乐伐替尼(Lenvatinib)具有最强TEE信号，同时揭示了适应症、年龄、合并用药等关键影响因素，为临床用药安全监测提供了重要循证依据。

　　

在肿瘤靶向治疗领域，血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(VEGFR-TKIs)犹如一把"双刃剑"——它们通过阻断肿瘤血管生成有效抑制癌症进展，却同时可能引发致命性血栓栓塞事件(TEEs)。这类药物导致的动脉栓塞可能引发心肌梗死，静脉栓塞则可能导致肺栓塞，临床数据显示肿瘤合并TEEs患者的1年生存率骤降至12%，死亡率升高31.2倍。然而由于临床试验入组标准严格，真实世界中VEGFR-TKIs的血栓风险长期被低估，特别是不同药物间的风险差异缺乏系统评估。

重庆大学附属肿瘤医院药学部的研究团队开展了一项开创性研究。他们深度挖掘了FAERS数据库从药物上市至2023年第三季度的90206例VEGFR-TKIs不良事件报告，采用多维度分析方法揭示了这类药物与TEEs的关联特征。研究发现2688例TEEs报告（占总AE的2.98%），其中乐伐替尼以4.6%的发生率高居榜首，而高选择性抑制剂替沃扎尼(Tivozanib)仅0.73%。通过ROR、PRR、BCPNN和MGPS四种算法验证，研究人员首次鉴定出17个动脉血栓栓塞(ATE)和12个静脉血栓栓塞(VTE)相关术语，构建了完整的VEGFR-TKIs血栓风险图谱。

研究采用的核心技术包括：1)基于OpenVigil 2.1工具对FAERS数据库进行数据清洗与挖掘；2)应用MedDRA术语集对血栓事件进行标准化分类；3)采用四种互补的失衡分析方法(ROR/PRR/BCPNN/MGPS)进行信号检测；4)通过SMQ标准将TEEs细分为ATE/VTE亚组；5)运用多因素分析评估年龄、性别等混杂因素的影响。

主要研究结果呈现以下重要发现：

描述性分析
数据显示TEEs在VEGFR-TKIs不良事件中占比2.98%，其中动脉事件(1.73%)多于静脉事件(1.25%)。乐伐替尼相关TEEs占比最高达4.6%，且随时间推移呈现"先高峰后趋稳"的独特趋势。患者平均年龄64.5岁，40.63%超过65岁，男性占比59%。心肌梗死(23.43%)和肺栓塞(20.85%)是最常见致死原因。

失衡分析
乐伐替尼在所有四种算法中均显示强信号(ROR=3.29[3.03-3.57])，而索拉非尼、瑞戈非尼和舒尼替尼虽未全达标但风险不容忽视。特别值得注意的是，乐伐替尼诱发的心梗后心绞痛信号值高达ROR=515.38[115.33-2303.00]，帕唑帕尼相关的腔静脉血栓ROR=13.48[8.34-21.81]同样亮起红灯。

亚组比较
动脉组病例数显著多于静脉组(p<0.001)，老年患者更易发生动脉事件。乐伐替尼在动静脉血栓中均显示最强信号，而凡德他尼(Vandetanib)虽病例数少却呈现最高ATE相关性(ROR=21.88[7.04-68.03])。

影响因素
66.37%的TEEs伴随其他不良事件，高血压(62.95%)是最常见共病。合并用药分析显示，PD-1抑制剂帕博利珠单抗(7.07%)、左甲状腺素(4.24%)和氨氯地平(3.03%)位列前三。亚组分析揭示甲状腺癌患者使用乐伐替尼、胃肠间质瘤患者使用瑞戈非尼时血栓风险尤为突出。

这项研究首次通过大规模真实世界数据，系统描绘了VEGFR-TKIs相关血栓栓塞的全景风险图谱。其重要价值体现在三个方面：首先，证实低选择性高活性药物(如乐伐替尼)具有更高血栓风险，为临床用药选择提供循证依据；其次，建立的17个ATE和12个VTE术语集为药物警戒监测提供标准化工具；最后，揭示的年龄、适应症等风险因素有助于实现个体化血栓预防。该研究将推动肿瘤治疗中"抗癌"与"护心"双重目标的平衡实践，对改善患者预后具有重要临床意义。

值得注意的是，乐伐替尼的多靶点特性可能是其高血栓风险的关键——它不仅能抑制VEGFR(IC₅₀ 0.71-1.3 nM)，还广泛作用于PDGFR、FGFR等血管保护因子，导致血管内皮功能紊乱。这一发现为未来开发选择性更高的抗血管生成药物指明了方向。尽管FAERS数据存在自发报告的局限性，但这项研究无疑为肿瘤治疗中的心血管安全监测树立了新标杆。