雄激素受体通过激活花生四烯酸代谢促进AFP阴性肝癌血管生成微环境形成

本研究针对AFP阴性肝癌(AFP- HCC)的分子特征和治疗难题，通过多组学分析揭示了雄激素受体(AR)通过调控CYP2C8/CYP1B1-11,12-EET-EGFR轴促进肿瘤血管生成的机制。研究人员整合314例全外显子测序、434例转录组和25例单细胞测序数据，发现AR转录活性在AFP- HCC中显著增强，驱动花生四烯酸代谢异常活化，其代谢产物11,12-EET通过激活内皮细胞EGFR诱导血管新生。该研究为AFP- HCC提供了AR拮抗剂联合乐伐替尼的精准治疗策略，发表于《Nature Communications》。

　　

肝癌作为全球癌症相关死亡的第三大原因，其诊疗面临严峻挑战。甲胎蛋白(AFP)虽是肝癌经典标志物，但约30-40%患者表现为AFP阴性(AFP^- HCC)，这类患者对一线药物乐伐替尼反应不佳，其分子机制和治疗策略长期未明。中山大学附属第一医院的研究团队通过整合多组学技术，首次揭示了AFP^- HCC独特的代谢重编程特征，相关成果发表于《Nature Communications》。

研究采用314例全外显子测序(WES)、434例转录组测序、25例单细胞RNA测序(scRNA-seq)及34例脂质组学分析，构建了AFP^- HCC的多维分子图谱。通过生物信息学分析结合功能实验，系统解析了AR-CYP2C8/CYP1B1-11,12-EET-EGFR信号轴的生物学机制。

基因组特征分析
WES数据显示AFP^- HCC与AFP阳性组(AFP⁺ HCC)具有相似的驱动基因突变谱，包括TP53、CTNNB1等高频突变，但拷贝数变异(CNV)事件存在4%的差异。单细胞测序揭示AFP^- HCC肿瘤细胞中代谢相关基因(CYP2C8、CYP1B1)显著上调，而增殖相关基因(IGF2、EPCAM)在AFP⁺ HCC中更活跃。

代谢重编程机制
scRNA-seq代谢活性评分显示，AFP^- HCC特异性激活花生四烯酸代谢通路，尤其是细胞色素P450(CYP)分支。脂质组学鉴定出11,12-环氧二十碳三烯酸(11,12-EET)作为关键代谢产物，其水平与血清AFP呈显著负相关。SCENIC分析发现AR转录活性在AFP^- HCC中显著增强，染色质可及性测序(snATAC-seq)证实AR与CYP2C8/CYP1B1启动子结合位点的开放程度增加。

血管生成调控
空间转录组分析显示AR⁺肿瘤区域富集CD31⁺内皮细胞。机制上，11,12-EET通过表面等离子共振(SPR)证实可直接结合EGFR，激活下游信号促进血管迁移和成管。动物实验证明AR敲除可降低肿瘤血管密度，而过表达AR则加速血管生成。

治疗策略探索
临床前试验显示，AR拮抗剂比卡鲁胺联合乐伐替尼在AFP^- HCC小鼠模型中展现出协同抗肿瘤效果，肿瘤体积较单药组减少52.3%，微血管密度下降64.7%。

该研究首次阐明AFP^- HCC中AR驱动的代谢-血管偶联机制，突破性地提出靶向"AR-11,12-EET-EGFR"轴的联合治疗策略。这不仅为AFP^- HCC的精准分型提供分子标志物，更通过重新定义肿瘤微环境代谢特征，开辟了代谢干预联合抗血管生成治疗的新范式。研究采用的跨组学整合分析方法，为其他恶性肿瘤的分子分型研究提供了重要参考。