宿主白蛋白重编程白色念珠菌代谢激活替代致病通路的研究

本研究揭示了宿主白蛋白如何通过代谢重编程激活白色念珠菌(C. albicans)的替代致病机制。研究人员发现，临床分离株在缺乏传统毒力因子（如菌丝形成、黏附素Als3或毒素candidalysin）时，仍能在白蛋白存在下通过诱导生物膜形成和分泌oxylipin 13-HODE（13-羟基十八碳二烯酸）介导上皮细胞毒性。该发现突破了"菌丝依赖性致病"的传统认知，为解释临床菌株体外低毒性与体内致病性差异提供了新机制，发表于《Nature Communications》。

　　

白色念珠菌(Candida albicans)作为常见的人体共生真菌，其致病机制长期被认为依赖于菌丝形成、黏附素和毒素分泌等经典毒力因子。然而临床观察发现，许多从感染患者分离的菌株在体外模型中表现出低毒性，却能在体内引发严重感染，这种矛盾现象被称为"ex vivo-avirulence paradox"。更令人困惑的是，缺乏关键毒力基因（如efg1ΔΔ/cph1ΔΔ双敲除突变体）的菌株在动物模型中仍保持致病力。这些现象暗示，宿主微环境中可能存在尚未发现的因子，能够激活真菌的替代致病途径。

德国莱布尼茨天然产物研究与感染生物学研究所-汉斯诺尔研究所（Leibniz-HKI）的研究团队将目光投向了宿主最丰富的血浆蛋白——白蛋白（albumin）。通过系统性研究13株临床分离株和6种毒力基因敲除突变体，研究人员首次揭示：白蛋白能通过代谢重编程使传统"无毒"菌株恢复上皮细胞损伤能力。这一发现不仅解释了临床分离株的体外-体内毒性差异，更发现了独立于菌丝形成的全新致病通路。相关成果发表于《Nature Communications》。

研究主要采用四种关键技术：①多株临床分离株的体外感染模型（MOI=1），通过LDH释放定量细胞毒性；②RNA-seq分析白蛋白诱导的转录组变化（3个时间点，n=3）；③非靶向代谢组学（intra/exo-metabolome）解析代谢重编程；④靶向脂质组学检测oxylipin 13-HODE分泌。

白蛋白激活临床菌株的致病潜能
通过比较SC5314标准株与12株临床分离株发现，仅部分菌株（如C128）能在体外引起上皮细胞损伤，而多数临床株（如101）表现为低毒性。但添加生理浓度（10 mg/mL）白蛋白后，所有菌株的细胞毒性显著增强（p<0.01）。值得注意的是，白蛋白甚至能恢复efg1ΔΔ/cph1ΔΔ（酵母锁定型）、als3ΔΔ（黏附素缺陷）、ece1ΔΔ（candidalysin缺陷）等突变体的毒性，证明该机制独立于经典毒力通路。

转录与代谢的全局重编程
RNA-seq分析显示，白蛋白在3小时内即诱导基因表达变化：上调生物膜相关基因（如HWP1、ALS3）、氨基酸转运体（如STP2调控的渗透酶），同时抑制铁吸收基因。代谢组学进一步揭示，白蛋白促使真菌从糖酵解转向脂质代谢，伴随三羧酸循环（TCA cycle）活性增强和线粒体呼吸升高（p<0.05）。胞外代谢物中，多不饱和脂肪酸（如α-亚麻酸）和oxylipins显著积累。

IRE1-Hac1轴调控13-HODE产生
通过蛋白激酶突变体筛选发现，内质网应激传感器IRE1（inositol-requiring enzyme 1）是白蛋白效应的关键节点。ire1ΔΔ突变体完全丧失白蛋白增强的毒性（p<0.001），而hac1ΔΔ（IRE1下游转录因子）仅部分减弱该效应。靶向脂质组学证实，白蛋白特异性诱导真菌分泌13-HODE（20μM时毒性增强2.5倍），且该过程依赖15-脂氧合酶（15-LOX）抑制剂NDGA可阻断（p<0.01）。

生物膜微环境放大毒性效应
晶体紫染色和共聚焦显微镜显示，白蛋白使SC5314和101菌株的生物膜厚度增加3倍（p<0.001）。这种致密结构可能形成"代谢微环境"，促进13-HODE在宿主细胞附近的局部累积。当使用transwell分隔真菌与上皮细胞时，白蛋白增强的毒性完全消失，证实接触依赖性机制。

这项研究颠覆了对真菌致病机制的认知，提出"宿主蛋白诱导的代谢致病性"新概念：白蛋白通过IRE1-Hac1信号轴触发代谢重编程，促使真菌分泌13-HODE等毒性脂质，最终导致上皮损伤。该发现为临床分离株的体外低毒现象提供了合理解释，并为开发针对代谢通路（而非传统毒力因子）的抗真菌策略指明方向。未来研究可探索白蛋白在其他感染部位（如血流、黏膜）的作用，以及13-HODE作为诊断标志物的潜力。