光遗传学技术驱动的整合应激响应调控剂发现及其抗病毒应用

来自国际团队的研究人员开发了基于光遗传学的药物筛选平台，通过特异性激活蛋白激酶R（PKR）诱导整合应激响应（ISR），成功筛选出370,830种化合物。研究发现新型化合物能选择性增强ISR信号通路，上调转录因子ATF4表达，并在多种应激条件下促进细胞凋亡。这些化合物展现出广谱抗病毒活性，在疱疹病毒感染小鼠模型中显著降低病毒载量，为抗病毒治疗和ISR靶向药物开发提供了新策略。

　　

这项突破性研究构建了革命性的光遗传学药物筛选体系，巧妙利用蓝光激活的CRY2蛋白二聚化特性，使蛋白激酶R（PKR）在细胞内形成光控聚集体。这种创新方法实现了对整合应激响应（ISR）通路的精准操控，犹如为细胞装上了"光控应激开关"。研究人员通过这个平台，从37万多种化合物中淘选出能特异性增强ISR信号的"分子放大器"。

这些神奇的小分子化合物展现出"智能杀手"的特性：在正常细胞中保持低调，一旦遇到病毒入侵等应激状况，就会通过激活GCN2-ATF4信号轴大幅提升细胞的"警戒级别"。好比给免疫系统装上了"应激增强器"，使受感染细胞更容易启动程序性死亡，从而将病毒"扼杀在摇篮里"。在疱疹病毒感染的小鼠模型中，先导化合物使病毒载量断崖式下降，展现出"一石二鸟"的效果——既清除病毒感染细胞，又避免伤及正常组织。

这项研究不仅为抗病毒治疗开辟了新途径，更建立了"光遗传学+药物筛选"的创新范式。就像为药物开发配备了"光学显微镜"，使科研人员能直观观察化合物对特定通路的调控效果。这些ISR增强剂犹如细胞应激反应的"调音师"，未来或可应用于神经退行性疾病和癌症治疗，实现从"抗病毒特效药"到"广谱细胞保护剂"的跨越。