联合抗逆转录病毒疗法与MCL-1抑制在体内缓解HTLV-1感染的研究

本研究针对人类T细胞白血病病毒1型(HTLV-1)缺乏有效防治手段的现状，通过建立HTLV-1c亚型人源化小鼠模型，发现临床常用抗HIV药物替诺福韦(TAF)联合多替拉韦(DTG)可显著降低HTLV-1c传播风险，同时揭示MCL-1抑制剂能选择性清除感染细胞，为HTLV-1防治提供了创新性联合治疗方案。该成果发表于《Cell》，为高流行区HTLV-1c相关疾病的临床干预提供了重要依据。

　　

人类T细胞白血病病毒1型(HTLV-1)感染全球约1000万人，其中5%-10%会发展为成人T细胞白血病(ATL)或HTLV-1相关脊髓病(HAM)。在澳大利亚中部原住民社区，HTLV-1c亚型感染率高达40%，与支气管扩张等严重肺部疾病密切相关。然而，HTLV-1至今缺乏有效的预防和治疗手段，其研究进展远落后于同属逆转录病毒的HIV-1。这一严峻现状促使Walter and Eliza Hall Institute of Medical Research的研究团队开展突破性研究。

研究人员首先建立了HTLV-1c感染的人源化小鼠模型，发现该模型能重现人类疾病的关键特征：前病毒载量(PVL)快速升高、CD4⁺ T细胞克隆扩增、以及器官浸润。通过比较HTLV-1c与全球主要流行株HTLV-1a，发现HTLV-1c感染更易导致肺部炎症浸润，这解释了临床观察到的HTLV-1c相关肺部疾病高发率。

研究采用多项关键技术：单细胞RNA测序(scRNA-seq)分析感染细胞转录组特征；液滴数字PCR(ddPCR)精确定量PVL；流式细胞术检测凋亡通路蛋白表达；以及临床相关剂量的抗逆转录病毒药物和BH3模拟物体内干预实验。特别值得注意的是，研究使用了来自澳大利亚中部HTLV-1c感染者的原代细胞，增强了临床相关性。

研究结果部分，"HTLV-1c感染小鼠重现人类疾病特征"显示，感染后CD4⁺ T细胞在12周内扩增超1000倍，且72%的感染细胞携带1-2个病毒拷贝。单细胞分析揭示HTLV-1c感染导致固有凋亡通路显著失调，特别是MCL-1表达上调。"HTLV-1c感染比HTLV-1a更具侵袭性"部分通过蛋白质组学发现HTLV-1c感染细胞中17种蛋白表达增加，包括组蛋白H1E和CEP192等。"HTLV-1c感染调控宿主转录组"部分证实感染细胞的基因表达谱与人类ATL患者高度相似，涉及细胞粘附和凋亡等通路。

在治疗探索部分，"抗逆转录病毒疗法降低HTLV-1c传播"证实TAF和TDF作为暴露前预防(PrEP)可降低58%和55%的感染风险。"靶向MCL-1选择性清除感染细胞"的突破性发现显示，MCL-1抑制剂S63845能诱导75.9%的感染细胞凋亡，而BCL-2抑制剂venetoclax仅11.4%。联合治疗方案使13/16小鼠PVL降至检测限以下，显著延缓疾病进展。

这项研究具有多重重要意义：首次建立HTLV-1c人源化小鼠模型并揭示其与HTLV-1a的病理差异；证实现有HIV PrEP方案对HTLV-1预防的潜在价值；创新性提出MCL-1靶向治疗策略。研究为HTLV-1高流行区，特别是澳大利亚原住民社区提供了切实可行的干预方案，也为HTLV-1的根治性治疗提供了新思路。正如作者指出，这种联合抗病毒和宿主导向治疗策略可能代表了一种临床相关且潜在根治HTLV-1c感染的有效方法。