线粒体DNA释放之谜：从基质到胞浆的穿越机制

本刊推荐：线粒体DNA(mtDNA)异常释放与多种疾病相关，但释放机制尚不明确。研究者系统分析了mtDNA通过线粒体通透性转换孔(MPTP)和BAX/BAK大孔两种释放途径，揭示其在神经退行性疾病和炎症反应中的关键作用，为开发靶向治疗策略提供新思路。

　　

在细胞生物学领域，线粒体DNA(mtDNA)的异常释放正成为炎症和神经退行性疾病研究的新焦点。这些通常安静存在于线粒体基质的遗传物质，为何会出现在胞浆中？这个看似简单的问题背后，隐藏着关乎人类健康的重大谜题。从阿尔茨海默病到肌萎缩侧索硬化症(ALS)，越来越多的证据表明mtDNA的胞浆泄漏与疾病进展密切相关，但具体的释放机制却长期困扰着科学家。

位于瑞典斯德哥尔摩的卡罗林斯卡医学院(Karolinska Institutet)与俄罗斯莫斯科国立大学的研究团队在《TRENDS IN Cell Biology》发表重要综述，系统梳理了mtDNA从线粒体基质穿越双重膜结构进入胞浆的可能路径。这项研究不仅解答了基础生物学问题，更为开发针对神经退行性疾病和慢性炎症的新疗法提供了理论依据。

研究人员通过整合高分辨率显微镜技术（如单分子定位显微镜）、基因敲除细胞模型和药理学抑制剂实验，结合对ALS等疾病患者样本的分析，揭示了两种主要的mtDNA释放机制：一是通过线粒体通透性转换孔(MPTP)的直接释放，二是借助BAX/BAX形成的大孔使内膜突出释放。这些发现主要基于对U2OS细胞系、原代巨噬细胞以及动物模型的研究。

mtDNA在胞浆中的出现
研究表明，胞浆中的mtDNA能激活cGAMP合成酶(cGAS)-干扰素基因刺激因子(STING)通路，这是感染、细胞应激和组织损伤时炎症反应的关键介质。这种异常激活与多发性硬化症、ALS、阿尔茨海默病和帕金森病等多种病理状态相关。值得注意的是，mtDNA位于线粒体基质中，其释放必须克服由线粒体内膜(IMM)形成的主要屏障。虽然线粒体外膜(OMM)因含有电压依赖性阴离子通道(VDACs)而具有半透性，但这并不能保证mtDNA的自由通过。

线粒体膜通透性的模式
细胞死亡刺激下的线粒体通透性变化主要通过两种途径发生：一种是IMM上非特异性孔的开放，即线粒体通透性转换孔(MPTP)；另一种是促凋亡BCL-2家族蛋白BAX和BAK在OMM上形成孔隙。关键区别在于MPTP直接作用于IMM，而BAX和BAK仅影响OMM。这引发了一个核心问题：在BAX/BAK模型中，完整的IMM如何允许mtDNA释放？

研究提出创新性假设：IMM可能携带mtDNA通过BAX/BAK形成的大型OMM孔道突出释放。高分辨率成像显示，BAK形成较小但更快的寡聚体，而BAX寡聚体持续增长几乎无大小限制。这种差异可能与它们在细胞中的分布有关——BAK主要定位于线粒体，而BAX在胞浆和线粒体间穿梭。

MPTP与mtDNA释放
多项证据支持MPTP是mtDNA释放的另一重要通道。2004年首次报道大鼠肝线粒体中MPTP开放可导致mtDNA片段释放，这一过程可被MPTP抑制剂环孢素A(CsA)完全阻断。在肌萎缩侧索硬化症(ALS)中，特征性蛋白TDP-43侵入线粒体后正是通过MPTP开放诱导mtDNA释放。类似地，抑制素1(PHB1)缺失导致的mtDNA释放也可被CsA抑制，证实了MPTP的关键作用。

mtDNA释放与细胞焦亡
研究还探讨了gasdermin D(GSDMD)诱导的细胞焦亡中mtDNA释放的特殊机制。GSDMD-N末端片段(GSDMD-NT)能同时破坏IMM和OMM，导致线粒体膜电位丧失和mtDNA释放。值得注意的是，这种释放既不依赖促凋亡BCL-2蛋白，也不涉及MPTP开放，而是与GSDMD-NT结合心磷脂的能力直接相关。

这项研究系统阐明了mtDNA从线粒体释放的多种分子途径及其在疾病中的作用。MPTP开放和BAX/BAK大孔形成是两种主要但机制迥异的释放方式，分别对应不同的病理生理场景。这些发现不仅解决了基础细胞生物学中的关键问题，更重要的是为开发针对神经退行性疾病、慢性炎症和衰老相关疾病的治疗策略提供了新靶点。例如，针对"少数MOMP"现象的干预可能成为延缓衰老相关炎症的新方法，而MPTP抑制剂的合理应用或可减轻ALS等疾病中的mtDNA介导的免疫激活。随着对mtDNA释放机制认识的深入，精准调控这一过程将成为治疗多种人类疾病的新思路。