综述：GZMK+CD8+ T细胞：超越细胞毒性的多重作用

这篇综述系统阐述了GZMK+CD8+ T细胞亚群在慢性炎症和肿瘤中的新范式：通过单细胞测序（scRNA-seq）揭示其低细胞毒性但高促炎特性，区别于传统GZMB+细胞；重点解析了其通过补体激活（如C3a生成）和基质互作驱动炎症的机制，为靶向治疗过敏/自身免疫病、癌症及衰老相关炎症（inflammaging）提供新思路。

　　

Significance

传统认知中CD8⁺ T细胞的核心功能是通过颗粒酶B（GZMB）和穿孔素介导细胞毒性。然而单细胞基因组学的突破性发现，彻底改变了这一认知——表达颗粒酶K（GZMK⁺）的CD8⁺ T细胞展现出截然不同的生物学特征：它们虽缺乏强效杀伤能力，却能通过持续分泌促炎因子和激活补体级联反应（如将C3切割为C3a），在过敏性疾病、类风湿关节炎、肿瘤微环境及衰老相关慢性炎症（inflammaging）中充当"炎症引擎"。这种独特的致病机制使其成为干预慢性炎症疾病的新靶标。

Highlights

颠覆性的亚群异质性
单细胞RNA测序（scRNA-seq）数据揭示，GZMK⁺CD8⁺ T细胞在炎症组织中显著富集。与"杀手型"GZMB⁺细胞不同，这类细胞表现出典型的组织驻留记忆T细胞（TRM）特征，其转录组特征显示：

• 细胞毒性相关基因（如PRF1）表达缺失
• 炎症因子（IFN-γ、TNF-α）分泌能力增强200%
• 补体调节基因模块异常活跃

补体系统的"分子剪刀"
GZMK被证实具有类蛋白酶活性：

1. 直接切割补体C3生成促炎片段C3a
2. 通过裂解C2/C4促进C3转化酶（C4b2b）组装
   这种双重作用形成正反馈循环，导致局部炎症信号放大——在类风湿关节炎滑膜组织中，GZMK⁺细胞数量与补体活化程度呈显著正相关（r=0.82, p<0.001）。

治疗策略新视角
临床前研究显示，靶向干预策略可能包括：

• 单克隆抗体中和GZMK酶活性
• 阻断CCL5/CXCL12等趋化因子通路以减少GZMK⁺细胞浸润
• 调节组织驻留信号（如CD69/CD103）

Abstract

CD8⁺ T细胞的功能多样性远超既往认知。GZMK⁺亚群通过"非经典"途径——不依赖细胞毒性却持续激活补体系统与基质细胞互作，在慢性炎症疾病中形成恶性循环。特别值得注意的是，在老年个体外周血中，GZMK⁺细胞比例可达CD8⁺ T细胞的35-40%，这或许解释了为何衰老组织常处于低度炎症状态。针对这类细胞的精准干预，可能为突破当前抗炎治疗瓶颈提供钥匙。