综述：内质网蛋白质稳态网络与骨骼疾病

这篇综述深入探讨了内质网（ER）蛋白质稳态（proteostasis）网络在骨骼疾病中的核心作用，重点解析了未折叠蛋白反应（UPR）、ER-高尔基体运输（COPII/COPI）及自噬（autophagy）等通路如何调控骨稳态。作者系统梳理了ER蛋白质稳态缺陷导致成骨不全症（OI）、骨骼发育不良等疾病的分子机制，并指出靶向ER应激和胶原转运的治疗潜力。

　　

内质网蛋白质稳态网络与骨骼疾病

内质网蛋白质稳态与骨骼疾病的关联

骨骼稳态依赖于成骨细胞、破骨细胞和骨细胞的协同作用，而内质网（ER）作为蛋白质合成、折叠和质量控制的核心场所，其稳态网络（proteostasis）的失衡与多种骨骼疾病密切相关。ER通过未折叠蛋白反应（UPR）、ER相关降解（ERAD）和自噬（autophagy）等途径维持蛋白质平衡，其中胶原I型（collagen-I）的分泌缺陷是成骨不全症（OI）等疾病的关键病因。

ER出口机制在罕见骨病中的作用

ER出口位点（ERES）的COPII复合体（如SEC24D、SEC23A）和转运调节蛋白（如TANGO1）的突变可导致胶原分泌障碍。例如，TANGO1缺陷通过阻碍胶原-I的ER-Golgi运输引发综合征性OI，而SEC24D突变则与Cole-Carpenter综合征相关。此外，COPI逆向运输组分（如COPB2）的缺陷同样会干扰ER-Golgi界面，间接影响胶原分泌。

蛋白质合成与质量控制缺陷

胶原翻译后修饰相关基因（如SERPINH1、FKBP10）的突变通过破坏三重螺旋结构引发ER滞留和UPR激活。TMEM38B（编码ER钙通道TRIC-B）突变则通过干扰钙依赖的伴侣蛋白功能导致OI XIV型，凸显了ER离子平衡对蛋白质质量控制的重要性。

自噬在骨病中的双重角色

自噬通过清除ER内错误折叠的胶原（如FAM134B介导的ER-phagy）维持骨细胞健康。动物模型中，自噬缺陷（如Atg7敲除）会抑制骨形成并加速衰老表型，但人类中尚未发现直接关联的自噬基因突变，可能与功能代偿有关。FGF18通过转录因子TFEB上调FAM134B表达，调控生长板中胶原-II的分泌，影响骨骼发育。

UPR在骨病理中的双向调控

UPR的三条分支（PERK、IRE1、ATF6）既可促进骨形成（如ATF4驱动成骨分化），也可介导病理过程。PERK突变导致Wolcott-Rallison综合征（伴骨骼发育不良），而MBTPS1/2蛋白酶缺陷通过影响ATF6剪切引发脊柱骨骺发育不良。此外，环境因素（如氟化物、糖皮质激素）通过慢性ER应激诱发骨质疏松，而UPR抑制剂（如salubrinal）在动物模型中展现出治疗潜力。

未来方向与治疗前景

尽管ER蛋白质稳态网络的分子机制逐渐清晰，但SEC16B功能、SEC24亚型特异性等关键问题仍需探索。靶向ER应激缓解剂（如4-苯基丁酸）和胶原转运调节剂（如TANGO1抑制剂）可能为OI和骨质疏松提供新的治疗策略，但需进一步验证其安全性和特异性。