化脓性汗腺炎遗传机制新突破：11个基因组位点揭示角化细胞与炎症通路的关键作用

为解析化脓性汗腺炎（HS）的遗传基础，研究人员通过6项研究、4,540例患者的全基因组关联研究（GWAS）荟萃分析，鉴定出11个显著信号（含7个新位点），揭示HS与炎症性肠病（IBD）、类风湿关节炎（RA）等疾病的遗传相关性。通过整合eQTL（表达数量性状位点）、染色质互作（Hi-C）及功能实验，证实KLF5和SOX9位点的风险等位基因通过调控角化细胞功能影响HS发病。该研究为靶向治疗提供新方向，发表于《British Journal of Dermatology》。

　　

论文解读

化脓性汗腺炎（Hidradenitis Suppurativa, HS）是一种慢性炎症性皮肤病，表现为反复发作的疼痛性结节、脓肿和窦道，好发于皮肤褶皱部位。患者常合并炎症性肠病（IBD）、糖尿病（T2D）等疾病，且诊断平均延误7-10年，亟需深入解析其遗传机制以开发靶向治疗。尽管既往研究发现γ-分泌酶复合物基因突变与家族性HS相关，但常见遗传变异的贡献仍不清楚。

为攻克这一难题，美国北卡罗来纳大学教堂山分校（University of North Carolina at Chapel Hill）联合范德堡大学、布罗德研究所等机构的研究团队，通过整合6项研究的4,540例HS患者和超百万例对照数据，开展了迄今为止最大规模的HS全基因组关联研究（GWAS）荟萃分析。研究采用多组学策略：首先通过跨人群（非洲裔与非非洲裔）和性别分层分析鉴定信号，再利用贝叶斯精细定位（SuSiE）筛选因果变异，结合LD score回归评估HS与其他疾病的遗传相关性，并整合10种组织的eQTL数据、头皮单细胞转录组/表观基因组数据、HS皮损差异表达数据及间充质细胞Hi-C染色质互作数据，最终通过荧光素酶报告实验验证关键变异的功能。

主要研究结果

1. 遗传信号鉴定与精细定位

   • 跨人群分析发现11个显著信号：在7个基因座中鉴定出11个独立关联信号（P<5×10^-8），包括4个已知位点（SOX9、KLF5、HLA、KLF4）、3个新位点（SUCNR1、NIN、MXRA7）及4个已知位点内的新信号。

   • 性别特异性位点：MXRA7基因座仅在男性中显著（OR=1.54, P=3.4×10^-8），且风险等位基因在女性中无效应（P=0.32），提示HS发病机制存在性别差异。

   • 精细定位缩小因果变异范围：9个信号的95%可信集包含1-42个变异，其中KLF5位点的原发性信号仅含单变异rs981625（EUR+AMR人群OR=1.55）。

1. 遗传相关性揭示共病机制

   • HS与IBD遗传相关性最强（r_g=0.53, P=6.0×10^-4），其次为类风湿关节炎（RA, r_g=0.31）、2型糖尿病（T2D, r_g=0.37）和哮喘（r_g=0.28），而精神分裂症无相关性（r_g=-0.002）。

   • KLF5位点多效性：原发性信号rs981625-C同时为湿疹、哮喘和过敏性鼻炎的已知风险位点，提示免疫通路共享。

1. 候选基因与调控机制

   • 角化细胞特异性调控：KLF5和SOX9位点的风险变异位于角化细胞特异性开放染色质区域（如chr13:73465564-73466065），且二者在头皮角化细胞中高表达（log2FC=0.6-5.2, P≤5×10^-86）。

   • HLA基因免疫关联：染色体6两个信号（rs6457592、rs9265701）邻近HLA-DRA/HLA-DRB5，在树突细胞/巨噬细胞中高表达且皮损中上调。

   • 染色质远程互作：染色体9的rs1994799/rs1535620通过Hi-C与900 kb外的KLF4启动子互作，KLF4在HS皮损中表达下调（log2FC=-0.96），提示三维基因组调控。

1. 功能验证证实因果变异

   • KLF5位点：rs981625-C风险等位基因在HaCaT细胞中转录活性升高10倍（P<2.9×10^-7），与小鼠Klf5过表达致毛囊角化异常表型一致。

   • SOX9位点：含rs17226067-G的单倍型转录活性降低>2倍（P=0.001），符合Sox9缺陷小鼠的毛囊退化表型。

结论与意义

本研究通过多维度整合分析，揭示HS的遗传架构核心为角化细胞功能失调（KLF5/SOX9/KLF4）和免疫异常（HLA）。KLF5风险等位基因通过增强转录活性促进毛囊角化过度，而SOX9风险单倍型则抑制表达，二者共同导致毛囊屏障缺陷和炎症启动。此外，SUCNR1（调控炎症小体激活）和NIN（影响中性粒细胞胞外陷阱形成）等新靶点为治疗提供候选方向。

临床转化价值突出：首先，HS与IBD共享遗传风险支持TNF-α抑制剂跨适应症应用；其次，KLF5/SOX9通路可作为小分子药物开发靶点；最后，性别特异性MXRA7信号提示需个性化治疗策略。未来需扩大非洲裔队列以优化精细定位，并整合罕见变异解析HS全谱遗传机制。

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附：关键实验方法概要

1. 样本与GWAS：6个队列4,540例HS患者 vs. 百万级对照，按人群（非洲裔/非非洲裔）和性别分层，采用METAL软件进行荟萃分析。

2. 信号精细化：GCTA条件分析鉴定独立信号，SuSiE生成95%可信集。

3. 多组学整合：

   • eQTL数据（GTEx等10组织）

   • 头皮单细胞转录组/ATAC-seq（38）

   • HS皮损RNA-seq差异表达（39）

   • 间充质细胞Hi-C染色质互作（40）

4. 功能验证：KLF5（rs981625）和SOX9（rs17226067单倍型）荧光素酶报告实验（HaCaT细胞）。