六氢大麻酚(HHC)在大鼠体内的药代动力学、系统毒性及急性行为效应研究

本研究针对新型精神活性物质六氢大麻酚(HHC)的体内行为展开系统研究，通过口服给药评估其药代动力学特征、急性毒性及行为学影响。研究发现HHC能快速透过血脑屏障，峰值浓度出现在给药后2小时，其LD50约为1000 mg/kg，属于GHS 4类低毒物质。行为学实验显示10 mg/kg剂量可显著抑制运动活性、增加焦虑样行为并损害感觉门控功能（PPI），揭示了HHC与Δ9-THC相似的神经活性特征，为这一新兴替代性 cannabinoids 的风险评估提供了关键数据。

　　

近年来，随着全球大麻监管政策的变化，一系列结构修饰的 cannabinoids 衍生物作为"合法替代品"涌入市场。其中六氢大麻酚(HHC)因其独特的氢化结构和暂时性法律豁免地位，迅速成为欧盟和英国青少年群体中流行的新型精神活性物质(NPS)。尽管使用者报告其具有类似Δ⁹-四氢大麻酚(THC)的放松、镇静效果，但关于这种半合成大麻素的确切药理特性、毒理学参数以及对中枢神经系统的影响仍存在巨大知识空白。更令人担忧的是，市售HHC产品中9R与9S异构体的比例差异显著（1:1至2:1），而现有研究证实只有(9R)-HHC能有效激活CB1受体(CB1R)产生精神活性，这种成分不确定性进一步增加了使用风险。

为填补这一研究缺口，捷克国家心理健康研究所Psychedelic Research Centre联合布拉格化工大学的研究团队开展了一项系统性动物实验。研究人员采用与市售产品一致的1:1异构体混合物，通过OECD 423急性毒性测试、LC-MS/MS药代动力学分析和标准化行为学范式（开放场OFT和前脉冲抑制PPI），首次全面揭示了HHC的生物分布特征和神经行为学影响。相关成果发表在《International Journal of Neuropsychopharmacology》上，为监管机构和临床工作者提供了重要参考。

研究主要采用三类关键技术：1）基于LC-MS/MS的立体选择性分析方法，定量检测血清和脑组织中(9R)/(9S)-HHC异构体浓度；2）OECD 423指南规范的阶梯式急性毒性测试（300/2000 mg/kg剂量）；3）标准化行为学评估体系（包括30分钟开放场测试和72试次前脉冲抑制范式），所有实验均使用200-275g雄性Wistar大鼠。

药代动力学

单次灌胃10 mg/kg HHC后：(9R)-HHC和(9S)-HHC的达峰时间均为2小时，但前者清除率(CL/F=2457 mL/h)显著低于后者(3732 mL/h)。脑组织浓度监测显示，两种异构体在4-8小时消除期呈现显著差异（p<0.05），(9R)-HHC表现出更强的脑滞留性。蒙特卡洛模拟预测的血清浓度-时间曲线与实测数据高度吻合。

系统毒性

按OECD标准，HHC被归类为GHS 4类物质（LD₅₀≈1000 mg/kg）。2000 mg/kg剂量组在8小时内出现致死案例，病理学检查仅发现肺间质充血，提示死亡可能源于心律失常等功能性障碍而非器质性损伤。特征性中毒症状包括体温过低（<35°C）、运动迟缓和呼吸抑制。

行为学效应

剂量依赖性效应显著：5-10 mg/kg显著减少开放场运动轨迹长度（p<0.05），10 mg/kg组同时表现出焦虑样行为（中心区域停留时间减少48%，p=0.048）。PPI测试中，仅最高剂量组出现感觉门控缺陷（ASR降低，PPI抑制率下降，p<0.001），但运动抑制可能对结果产生混杂影响。

这项研究首次证实HHC具有与THC相似但强度稍弱的精神活性特征，其快速入脑特性和低急性毒性或助推其作为"安全替代品"的误判。特别值得注意的是，10 mg/kg（相当于人类等效剂量）即能诱发焦虑和感觉处理障碍，这与20%使用者报告的不良反应相印证。研究者强调，异构体比例差异导致的效价波动、长期使用潜在风险（如心律失常）以及青少年特殊敏感性等问题仍需深入探索。这些发现不仅为HHC的监管分类提供了科学依据，也为临床处理相关中毒病例指明了方向——重点关注心血管功能监测而非传统解毒措施。