基于真实世界数据的家族性高胆固醇血症级联筛查成本效益分析：新加坡经验与新型治疗影响

本研究针对家族性高胆固醇血症(FH)级联筛查(CS)中一级亲属(FDR)参与率被高估(60-100%)、未考虑PCSK9抑制剂(PCSK9i)等新型治疗、缺乏亚洲数据三大问题，通过混合决策树-马尔可夫模型比较四种筛查方案。研究发现筛查接受率是成本效益关键驱动因素，在25%的FDR参与率下，不同方案具有成本效益的概率达75-95%，为亚洲FH筛查策略优化提供了重要循证依据。

　　

家族性高胆固醇血症(FH)这个"隐形杀手"正在全球范围内制造着"家族诅咒"——作为一种常染色体显性遗传病，患者50%的后代可能继承致病基因变异，未经治疗者常在壮年突发心肌梗死，不仅造成家庭悲剧，更形成"因病致贫-贫病交加"的代际循环。尽管级联筛查(CS)被证明是阻断这种遗传链的有效手段，但现有研究存在三大"盲区"：一是对一级亲属(FDR)参与率过于乐观(假设60-100%)，二是忽略PCSK9抑制剂(PCSK9i)等新型高价疗法的影响，三是缺乏亚洲人群数据。新加坡国立卫生集团的研究团队针对这些空白，开展了这项立足本土、着眼现实的前瞻性研究。

研究人员采用混合决策树-马尔可夫模型，基于2015-2024年新加坡FH病例识别与不良事件减少计划(FHCARE)的真实世界数据，其中关键发现是：在FDR实际参与率仅25%(50%患者同意提供亲属联系方式×50%亲属接受筛查)的新加坡场景下，四种筛查方案(差异在于基因检测应用方式)的成本效益比仍达25k-31k美元/质量调整生命年(QALY)。当引入PCSK9i后，成本效益概率维持在75-95%区间，证明即使在筛查接受率较低地区，FH级联筛查仍具可行性。

关键技术方法包括：1)基于荷兰血脂临床网络(DLCN)标准和基因检测(LDL-R/APOB/PCSK9/LDL-RAP1基因)的患者分层；2)整合新加坡多民族队列(SPHS-MEC)的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)分布数据；3)2000次参数模拟的蒙特卡洛分析；4)包含急性心肌梗死(AMI)等心血管事件的多状态马尔可夫模型。

【主要结果】

1. 筛查接受率是关键驱动因素：敏感性分析显示，除FDR参与率外，先证者年龄、FH患病率、心血管疾病相关生活质量损失、筛查后治疗及时性、PCSK9i成本等共同影响成本效益。

2. 筛查方案选择具有场景依赖性：当不考虑PCSK9i时，成本效益概率为84-92%；引入PCSK9i后变为75-95%，最优方案随医疗资源配置变化。

3. 成本优化路径多元：包括提高先证者亲属联系方式提供意愿、降低新型治疗成本、优化先证者筛查年龄组选择、提升筛查检出率等。

这项发表于《动脉粥样硬化》杂志的研究，首次在亚洲环境中证实：即使在现实条件下较低的级联筛查参与率，FH筛查仍具有经济可行性。研究特别指出，新加坡自2023年12月起对FH或心血管疾病(CVD)患者提供PCSK9i补贴的政策，为平衡筛查成本与疗效提供了制度范本。作者团队强调，建立"筛查-诊断-治疗-随访"的全链条管理，配合精准的基因分型(如MLPA补充NGS检测)，是提升FH防控效益的关键。这些发现不仅为新加坡完善FH筛查指南提供了量化依据，更为其他面临类似挑战的亚洲国家和地区提供了可借鉴的卫生经济学评估框架。