综述：抗AChR抗体阳性重症肌无力的病理生理学最新认知及以浆细胞为靶点的治疗策略更新

这篇综述系统阐述了抗乙酰胆碱受体（AChR）抗体介导的重症肌无力（MG）的病理机制，特别聚焦于胸腺异常（包括胸腺瘤）在疾病发生中的作用，深入分析了抗体效应功能（如IgG1/IgG3介导的AChR内吞降解）与临床症状的关联性，并创新性提出针对长寿命浆细胞（long-lived plasma cells）的靶向治疗策略，为10-20%难治性MG患者提供了新的治疗思路。

　　

Myasthenia gravis

重症肌无力（MG）是一种以骨骼肌无力和易疲劳为特征的自身免疫性疾病，其核心病理机制是神经肌肉接头（NMJ）突触后膜的乙酰胆碱受体（AChR）被自身抗体攻击。约85%的MG患者可检测到抗AChR抗体，这些抗体主要属于IgG1和IgG3亚型，通过结合AChRα亚单位的主要免疫原区（MIR，67-76位氨基酸），引发受体交联内吞、补体激活及NMJ结构破坏的三重打击。

The thymus in MG

胸腺在MG发病中扮演关键角色：约30%的AChR-MG患者合并胸腺瘤，而胸腺增生更是高达70%。胸腺微环境中，皮质上皮细胞（cTEC）异常表达AChR抗原，导致T细胞阳性选择缺陷，产生自身反应性T细胞。这些T细胞迁移至髓质区后，与B细胞相互作用促进抗AChR抗体生成，形成"胸腺生发中心-浆细胞"的恶性循环。胸腺切除术可使65%非胸腺瘤患者获得持续缓解，印证了胸腺在MG发病中的始动作用。

Antibody effector functions

抗AChR抗体的效应功能呈现惊人异质性：单个患者抗体浓度跨度可达20000倍（0.5 nM-10 μM）。高亲和力IgG3抗体通过补体C1q激活引发膜攻击复合物（MAC）沉积，导致NMJ"导弹式"结构性破坏；而IgG1则更倾向于诱导AChR网格蛋白依赖的内吞，呈现"温水煮青蛙"式的渐进性损伤。有趣的是，部分患者血清中存在的天然IgG4抗独特型抗体，可能通过Fab臂交换（Fab-arm exchange）形成双特异性抗体，意外产生神经保护作用。

Antibody levels

抗体水平与临床症状存在微妙关系：虽然群体中抗体浓度与疾病严重度无绝对相关性，但在个体患者纵向随访中，抗体滴度波动与肌无力症状呈现"镜像变化"。这种矛盾现象源于抗体异质性——不同患者血清可能包含致病性（靶向MIR）、保护性（靶向α₁-亚单位C-loop）和"旁观者"抗体的独特组合。最新单细胞测序技术揭示，单个浆细胞克隆产生的抗体即可导致NMJ电生理参数下降达40%。

Current and novel treatment strategies for AChR-MG

传统免疫抑制剂（如他克莫司、霉酚酸酯）主要靶向活化B细胞，但对长寿命浆细胞这座"抗体永动机"束手无策。突破性疗法包括：①抗CD38单抗（达雷妥尤单抗）选择性清除浆细胞；②BAFF/APRIL双拮抗剂（如telitacicept）阻断浆细胞存活信号；③自体造血干细胞移植重建免疫耐受。尤其令人振奋的是，靶向浆细胞线粒体代谢的抑制剂（如二甲双胍）在动物模型中显示出"饿死浆细胞而不伤及正常B细胞"的精准疗效。

Conclusions and future directions

MG治疗正经历从"地毯式轰炸"到"精准狙击"的范式转变。胸腺微生物组调控、浆细胞代谢重编程、NMJ特异性免疫耐受诱导等新策略，或将改写难治性MG的治疗格局。而基于抗体亚型谱的个体化治疗选择，有望实现"量体裁衣"式的精准医疗突破。