靶向JNK的4H-色烯衍生物抗转移癌潜力研究：基于果蝇模型与计算机模拟的创新发现

本研究针对上皮细胞癌转移难题，通过果蝇Scribble敲除模型首次系统评估了10种4H-色烯衍生物5a-j的抗转移活性。化合物5f表现突出，可下调JNK和MMP1表达，实现27%的蛹致死率挽救，其晶体结构经SC-XRD解析，计算机模拟显示与人类JNK高度同源，为开发新型抗转移药物提供了重要线索。

　　

癌症转移是导致治疗失败的关键因素，其中上皮细胞来源的恶性肿瘤占所有癌症的90%。Scribble（Scrib）蛋白的缺失会激活c-Jun N末端激酶（JNK）通路，促进肿瘤侵袭和转移。尽管已有ATP竞争性JNK抑制剂，但其细胞毒性和非特异性作用限制了临床应用。4H-色烯类化合物虽显示出抗癌潜力，但缺乏针对JNK的体内研究证据。

针对这一科学难题，来自印度理工学院（根据原文CRediT信息推断，但需注意原文未明确标注机构）的研究团队在《Bioorganic Chemistry》发表重要成果。研究人员利用其建立的果蝇翅组织特异性Scrib敲除模型，系统评估了10种4H-色烯衍生物5a-j的抗转移效果。通过体内表型分析、分子对接（PDB ID:5AWM/1UKH/3E7O）和单晶X射线衍射（SC-XRD）等技术，发现化合物5f能显著抑制JNK和MMP1表达，其27%的蛹致死挽救率优于标准药物索拉非尼。

【关键技术方法】
研究采用Ptc-Gal4驱动的UAS-Scrib^RNAi果蝇模型诱导转移；通过Kn?venagel缩合反应合成色烯衍生物；利用SwissADME预测药代动力学特性；采用SC-XRD解析5f晶体结构（空间群P21/c）；结合体内JNK/MMP1表达检测和计算机模拟验证靶点结合模式。

【主要研究结果】

1. 合成与表征：通过L-脯氨酸催化的一锅法高效合成了10种4H-色烯衍生物5a-j，5f晶体显示单斜晶系特征。
2. 体内药效：5f在36小时蛹期表现出27%的存活率提升，显著优于无活性的索拉非尼，同时下调肿瘤组织JNK和MMP1水平。
3. 靶点验证：分子对接揭示5f与果蝇JNK（5AWM）的结合模式与人类JNK1/3（1UKH/3E7O）高度保守，关键相互作用氨基酸相同。
4. 成药性评估：所有化合物均符合Lipinski规则，5f具有最佳类药性评分。

【结论与意义】
该研究首次证实4H-色烯衍生物通过靶向JNK通路抑制体内癌症转移。化合物5f的晶体结构解析为后续结构优化提供了精确模板，其与人类JNK的高度结合保守性提示跨物种治疗潜力。这项成果不仅为抗转移药物开发提供了新化学骨架，更建立了从果蝇模型到计算机辅助设计的快速筛选范式，对上皮细胞癌的精准治疗具有重要指导价值。