层状双氢氧化物递送si-NEAT1通过调控miR-141–3p/PD-L1轴抑制乳腺癌免疫逃逸与恶性进展

乳腺癌免疫治疗面临PD-1抗体响应率低的挑战，本研究创新性构建LDH@si-NEAT1纳米颗粒，通过靶向沉默NEAT1/miR-141–3p/PD-L1轴，重塑免疫抑制微环境（ITM），激活CD3+CD8+T细胞并促进M2型肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）向M1型转化，同时抑制上皮间质转化（EMT），为增强免疫检查点阻断（ICB）疗效提供新策略。

　　

乳腺癌长期占据女性恶性肿瘤发病率的首位，尽管免疫检查点阻断（ICB）疗法为三阴性乳腺癌（TNBC）带来希望，但PD-1抗体单药响应率不足20%，且肿瘤微环境中的免疫抑制状态和上皮间质转化（EMT）进程仍是治疗难点。蚌埠医科大学的研究团队在《Bioorganic Chemistry》发表的研究中，创新性地利用层状双氢氧化物（LDH）纳米载体递送si-NEAT1，揭示了该复合物通过调控miR-141–3p/PD-L1轴逆转免疫逃逸的双重机制。

研究采用TCGA数据库分析、LDH纳米颗粒构建、体外共培养实验等技术手段。通过生物信息学确认NEAT1在乳腺癌组织高表达后，团队设计LDH@si-NEAT1纳米系统，该载体能有效逃逸溶酶体捕获。共培养实验显示，处理后的乳腺癌细胞可激活CD3⁺CD8⁺T细胞杀伤功能，并将M2型肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）重编程为促炎的M1型。

关键研究发现

1. NEAT1表达特征：TCGA数据显示NEAT1在1104例乳腺癌组织中显著高于正常组织，且与PD-L1表达正相关。

2. 分子机制验证：双荧光素酶报告基因证实NEAT1作为ceRNA吸附miR-141–3p，解除其对PD-L1的抑制作用。

3. 免疫微环境重塑：LDH@si-NEAT1使CD8⁺T细胞分泌的IFN-γ增加2.3倍，M1型TAMs比例提升至68.5%。

4. EMT抑制效应：处理组E-cadherin表达上调而N-cadherin下降，肺转移结节减少61%。

讨论部分强调，该研究首次将LDH载体与si-NEAT1结合，通过同时靶向PD-L1和EMT通路实现协同增效。值得注意的是，在动物模型中，LDH@si-NEAT1与抗PD-1联用使肿瘤体积缩小达75%，显著优于单药组。这种基于RNA干扰（RNAi）的纳米治疗策略，为克服ICB耐药提供了新思路，其载体设计思路可拓展至其他免疫检查点分子的调控。

研究也存在局限性，如未探索NEAT1在不同乳腺癌亚型中的差异调控。但毫无疑问，这项由安徽高校协同创新计划（GXXT-2022-064）资助的工作，为开发下一代乳腺癌免疫联合疗法奠定了实验基础。