高血压促进神经炎症、脑损伤和认知功能障碍的机制研究

本研究揭示了高血压如何通过促进神经炎症和血脑屏障破坏导致认知功能障碍。研究人员通过血管紧张素II和醛固酮诱导的小鼠高血压模型，结合降压药肼屈嗪干预，发现高血压可引发脑部免疫细胞浸润、转录组改变和记忆损伤，且这些效应在血压升高时发生但难以通过降压治疗逆转。该研究为高血压相关认知障碍的防治提供了新思路。

　　

高血压是全球约30%成年人面临的健康威胁，更是脑卒中和认知障碍的重要风险因素。尽管临床证据表明降压治疗可降低认知障碍风险，但高血压如何损伤大脑、以及降压能否逆转已形成的脑损伤，仍是悬而未决的科学难题。澳大利亚拉筹伯大学（La Trobe University）的研究团队在《Brain, Behavior, 》发表的最新研究，通过多组学方法揭示了高血压促进神经炎症和认知障碍的分子机制。

研究人员采用血管紧张素II（Ang II）和醛固酮诱导的C57BL/6J小鼠高血压模型，结合尾套法血压监测、流式细胞术分析脑部免疫细胞浸润、免疫荧光检测血脑屏障完整性（IgG渗漏）、新型物体识别实验评估工作记忆，以及全脑和海马体转录组测序等关键技术。通过预防性和治疗性使用降压药肼屈嗪，明确了血压水平与脑损伤的因果关系。

3.1 高血压促进脑部免疫细胞浸润
Ang II（0.7 mg/kg/d）和醛固酮（0.72 mg/kg/d）分别使血压升高40 mmHg和20 mmHg，均导致CD45⁺白细胞、CD3⁺T细胞、CD11b⁺髓系细胞等外周免疫细胞在脑实质中显著积累，但小胶质细胞（CD45^low）数量未受影响。流式细胞术显示Ang II组中性粒细胞（Ly6G⁺）增加3倍，单核细胞（Ly6C^high）增加2倍，提示多免疫细胞亚群协同参与神经炎症。

3.2 肼屈嗪预防性治疗的保护效应
与Ang II共给药的肼屈嗪（50 mg/kg）完全阻断了血压升高，并防止了海马体和皮层中IgG渗漏（血脑屏障破坏标志物）。基因分析显示肼屈嗪抑制了Ang II诱导的CCR2/CCL2/CCL8趋化因子通路激活，使T细胞浸润减少67%，同时维持了小鼠对新型物体的探索偏好（认知功能保留）。

3.4 转录组学的深度解析
全脑RNA测序发现Ang II上调1193个基因，包括T细胞活化标志物CD3d、促纤维化因子Fgf23、促炎细胞因子Il6等；而下调的506个基因中，记忆相关基因Arc（活性调节细胞骨架相关蛋白）表达量降低50%。海马体特异性分析显示免疫检查点分子Il12rb2上调2.1倍，而抗炎基因Dusp1（双特异性磷酸酶1）下调1.8倍，提示局部免疫微环境紊乱。

3.5 治疗时间窗的关键发现
在高血压建立2周后再给予肼屈嗪虽能有效降压，但既未减少脑部CD45⁺细胞浸润，也未改善认知功能。这表明高血压引发的神经炎症存在"不可逆阈值"，早期血压控制对预防脑损伤至关重要。

这项研究首次系统论证了高血压通过血压依赖性机制驱动神经炎症和认知障碍，而降压治疗仅在疾病早期具有保护作用。发现CCR2/CCL2轴和血脑屏障破坏是干预的关键靶点，为开发联合降压与免疫调节的创新疗法提供了理论依据。该成果对理解高血压相关痴呆的发病机制和临床治疗策略选择具有重要指导价值。