综述：慢性应激中的神经免疫整合：TRPV1–CB2交互对话、炎症与神经韧性的机制

这篇综述系统阐述了慢性应激下神经免疫整合机制，创新性提出"神经免疫整合模型"（Neuroimmune Integration Model），聚焦TRPV1-CB2受体交互、MAPK/CREB信号通路和神经炎症级联反应，揭示其通过HPA轴失调、小胶质细胞（microglia）激活等机制导致焦虑/抑郁/阿尔茨海默病等疾病，为CRHR1拮抗剂、SIRT1激活剂等精准治疗策略提供理论框架。

　　

神经化学基础：神经免疫框架下的层级组织
当代生活的持续压力迫使下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴超负荷运转，引发糖皮质激素（皮质醇/皮质酮）和儿茶酚胺（去甲肾上腺素/肾上腺素）的级联释放。这种神经化学风暴如同失控的恒温器，通过5-羟色胺、多巴胺和γ-氨基丁酸（GABA）等神经递质网络的失衡，逐步侵蚀突触可塑性。神经免疫整合模型首次将这种紊乱划分为分子（TRPV1-CB2）、细胞（小胶质细胞极化）和系统（HPA轴-边缘系统）三个层级，揭示压力应答的生物学等级特征。

新兴机制：神经免疫对话的分子基础
TRPV1与CB2受体的交互构成应激感知的"分子开关"。当TRPV1被应激激活时，通过瞬时受体电位香草酸亚型1（TRPV1）通道触发钙内流，进而激活促分裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路；而大麻素受体2（CB2）的激活则通过抑制环磷酸腺苷（cAMP）反应元件结合蛋白（CREB）发挥神经保护作用。单细胞RNA测序技术揭示，这种"推拉式"调控可解释压力诱导的星形胶质细胞（astrocytes）形态重构和白细胞介素-1β（IL-1β）/肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的差异化释放。

分子通路：动态互惠的实证
MAPK-CREB轴如同交响乐指挥，协调着应激反应的时空动态。慢性压力导致p38 MAPK持续磷酸化，驱动前额叶皮质神经元树突萎缩；而CREB的Ser¹³³位点异常磷酸化则改变脑源性神经营养因子（BDNF）可变剪接，形成促炎性BDNF亚型。这种分子层面的紊乱通过血脑屏障渗漏（IL-6转运增加）和迷走神经传入（vagal afferent）形成神经-免疫恶性循环，最终表现为海马神经发生减少和杏仁核过度激活。

精准治疗：多层级干预策略
针对该模型的治疗策略呈现"立体化"特征：在分子层面，CRHR1拮抗剂（如verucerfont）可阻断促肾上腺皮质激素释放激素受体；SIRT1激活剂通过去乙酰化作用修复线粒体功能。系统层面，个性化神经反馈训练能重塑默认模式网络连接。值得注意的是，基于药物基因组学的氯胺酮（ketamine）治疗方案，通过阻断N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路，在治疗抵抗性抑郁症中展现72小时快速起效特性。

未来挑战与整合
尽管CRISPR-Cas9基因编辑技术已阐明TRPV1-CB2二聚化的晶体结构，但外周免疫细胞与中枢小胶质细胞的时空对话机制仍是"黑箱"。最新临床前研究表明，将迷走神经刺激（VNS）与微生物组干预结合，可能通过短链脂肪酸（SCFAs）调控小胶质细胞代谢重编程。然而，表观遗传时钟分析显示，慢性压力导致的DNA甲基化漂移需要至少6个月才能逆转，这为开发"神经韧性增强剂"提出了新的时间窗口挑战。