基于多平台计算的Mesembrine毒性特征预测：首次揭示传统精神活性物质的临床与法医毒理学风险

本研究针对传统精神活性物质Mesembrine的毒性数据空白，采用ADMETlab 3.0、ProTox 3.0等8种计算毒理学平台，首次系统预测其急性毒性（LD50 340-370 mg/kg）、器官特异性毒性及hERG抑制风险，为临床用药安全与法医鉴定提供关键理论依据。

　　

在传统南非植物药Sceletium tortuosum（俗称kanna）日益风靡全球的背景下，其核心活性成分Mesembrine作为新型精神活性物质，既被用于抗焦虑膳食补充剂，又因潜在的滥用风险受到DEA（美国缉毒局）监管。尽管土著民族San人使用该植物已有数百年历史，但现代浓缩提取工艺可能改变其安全边际。更关键的是，这种具有独特八氢吲哚骨架（octahydroindole）的化合物虽被证实通过抑制5-羟色胺再摄取（SRI）和PDE-4发挥抗抑郁作用，但其系统毒性数据几乎空白——这正是波兰雅盖隆大学（Jagiellonian University）研究人员Kamil Jurowski团队在《Chemico-Biological Interactions》发表突破性研究的动因。

研究团队采用"定性→定量"的双轨策略，通过8大计算毒理学平台对Mesembrine进行全景扫描。定性阶段运用ADMETlab 3.0等工具识别毒性结构域（toxicophores），定量阶段采用VEGA QSAR 1.2.3等模型预测具体参数。所有分析基于PubChem提供的规范SMILES编码，确保分子表征准确性。

急性毒性预测
多平台共识显示大鼠口服LD₅₀介于340-370 mg/kg，属GHS（全球化学品统一分类制度）4类中等毒性，显著高于传统使用剂量但低于常见抗抑郁药。

器官特异性风险
呼吸系统与肾脏被标记为高风险靶器官（概率>70%），肝脏毒性预测存在平台间分歧，反映其代谢路径的复杂性。

心脏安全警示
hERG（人类醚相关基因）通道抑制概率为30-45%，提示高浓度可能诱发QT间期延长，这与结构中的二甲氧基苯基团（3,4-dimethoxyphenyl）相关。

基因毒性争议
所有平台一致否定Ames试验（细菌回复突变试验）阳性结果，但计算机模拟无法完全排除表观遗传调控风险。

这项研究首次绘制Mesembrine的毒性热图，其创新性体现在三方面：建立天然生物碱的计算毒理学评估范式；揭示传统药物现代化提取后的潜在风险；为法医鉴定提供hERG抑制等关键参数。作者特别强调，八氢吲哚骨架的立体构型（cis-3aS,7aS）可能通过分子刚性增强靶点选择性，这解释了为何动物实验未发现成瘾性但计算模型提示器官毒性。随着kanna制品在电商平台泛滥，该研究为制定基于科学的监管政策提供了不可替代的基准数据。